关于封面：谢晓亮特别纪念刊。在谢晓亮教授六十岁生日之际，该纪念刊特别致敬他在物理化学领域做出的卓越贡献。封面设计是对他三十年来独立科研生涯中各项代表工作/成果的艺术演绎。两条螺旋彼此环绕又相辅相成，恰似DNA双螺旋，一条象征他不断追求技术创新，另一条则象征他直面科研、医学的重大挑战，在单分子酶学、相干拉曼散射显微镜成像技术、分子细胞生物学、单细胞基因组学等众多领域做出了不可磨灭的贡献。
本刊由闵玮、Shaul Mukamel和高毅勤组织完成，刘秋婉设计封面元素。
导读：2023年9月21日，美国化学会主办的The Journal of Physical Chemistry B推出特别纪念专题，以致敬华人科学家谢晓亮在60周岁之际取得的学术成就。
谢晓亮是国际著名的生物物理化学家，在其卓越的职业生涯中，为单分子光谱学、单分子酶学、单分子生物学和相干拉曼光谱学等技术的创新、应用做出了巨大贡献。应美国化学会纪念刊（JPC Festschrift）邀约，谢晓亮教授撰文回顾了自己的成长经历以及探索未知的研究历程。
我生于燕园，长于燕园，父母都在北大任教。北大的主校园燕园堪称世界上最美的校园，我熟悉这里的一草一木，一山一水。
从北大附幼、附小、附中到北京大学，我在北大度过了大部分的学生时光，建立了无法割舍的联系。改革开放后，我赴美留学、工作，最终成为了哈佛大学的讲席教授。随着生物技术革命的浪潮，我的研究又从实验物理化学转向生物医学，聚焦单分子学和单细胞研究。我的人生是由两种不同的文化塑造而成的：一种根植于我的基因血脉，另一种则伴随了我的入世成人。
在我历经的大学之中，北大予我成长发芽、容我落叶归根，哈佛伴我建立学术目标，育我儿女成才。在美国留学工作三十余载后，我选择回到北大，与燕园再续前缘——这里既是我的人生启蒙之地，也是我的科研回归之处。
在北大的时光，我的父亲谢有畅和母亲杨骏英都任教于北大化学系。幼年时期，家里书香满屋，生活宁静幸福，欢快的生活却在1966年戛然而止。
那一年文革开始，学校教学活动全部停顿，邻居家的教授们有的被抄家、辱骂、带走。彼时的我尚在懵懂，只是隐隐约约感到一切都变了。后来父亲被下放到江西五七干校参加“劳动锻炼”，完全脱离了教学和科研。而母亲、弟弟和我则留在北京，不得不和父亲分离。三年后父亲终于回到北京。学得一手泥瓦木匠手艺的他，亲手为我做了一个陀螺，这个不断旋转且做工精致的陀螺引发了我的好奇心。
我用父亲的工具箱完成的第一个木工作品是杠秤——它是我人生中设计的第一个精准测量工具！此后便一发而不可收，我相继动手做出了飞机模型、遥控模型轮船和超外差接收机，并完成了一套音响。我对实验科学的兴趣正是从这一个个电子仪器开始的。从那时起，我逐渐树立了自己的人生理想——成为一名科学家。
遗憾的是，从小我就没见过我的祖父母和外祖父母。爷爷奶奶在我很小的时候就过世了。旅美求学的外公外婆于上世纪40年代回国，在四川大学任教。50年代初，他们移居美国，留下对新中国满腔热忱、彼时仍在复旦读书的母亲。二十多年中母亲跟外公外婆一直远隔重洋，直到1972年尼克松总统访华。当外婆从美国来北京看我们的时候，阔别多年的血亲骨肉终于团圆，情景极为令人动容。直到那时，我才第一次见到我的外婆。
文革结束后，恢复正常的学校充满了浓厚而愉悦的学习氛围。在北大附中，我们除了学习课本上的知识，还拥有丰富多彩的课外活动。我成为了班上排球队的主攻手，还开始对西方古典音乐产生兴趣，不仅沉醉于艺术带给我的听觉享受，更痴迷于制造出更棒的音响。在我的中学时代，我的父母终于重新回到他们心爱的教学科研岗位。
记忆中父亲潜心完成了他的《结构化学》教科书，他在自发单层分散研究上的突破最终转化为变压吸附分离CO技术和空分制氧技术的产业应用。母亲则一心扑在教学上，深受学生们的爱戴。我耳濡目染，也对科研和教学产生了浓厚的兴趣。
在我的高中时期，国家恢复了高考，科学界也迎来了春天。1980年，我考上了北京大学，被第一志愿的化学系录取。北大是学术的圣殿，学子的天堂。鲁迅先生曾说，“北大是常为新的”。北大的学科氛围激励我如饥似渴地吸收新的专业知识，并主动旁听了许多其他院系开设的课程，如物理系的四大力学课，以及无线电系的电子学课，数学系的概率统计课等等。这些知识的积累使我受益匪浅。
大四的时候，我有幸跟随化学系蔡生民教授做本科毕业论文。蔡生民教授是一个实验技术精湛的电化学家，他兴趣广泛，思维活跃，精力充沛，讲一口流利的英文，幽默感极强。他的为人和对我的学术指导对我以后的工作有很深的影响。蔡老师善于用生动而形象的语言解释复杂而抽象的概念，我当时的论文题目是用计算机来控制光电化学反应，其中用到锁相放大器，他对锁相放大器原理的解释，我仍记忆犹新。
在做毕业论文的过程中我开始意识到，在仪器设备上的创新往往可以带来科学研究的突破，而我独立工作以后的科研经历也证明了这一点。大学本科是积累专业知识的阶段，北大的本科教育为我以后的科研生涯打下了坚实的基础。而科研不是积累知识而是创造新知识，难就难在创新。青年科研工作者最大的挑战就是如何培养发展创新能力。我在北大的童年、少年和青年时期为我以后的科研生涯孕育了创新的萌芽，确立了追求的目标。
留学的岁月20世纪80年代的中国科研水平与发达国家相比差距很大，我决定出国深造。加州大学圣地亚哥分校（UCSD）录取我攻读博士学位。我们比父辈幸运得多，改革开放使我和许多同学得以出国留学。1984年，我们从北大毕业了。那年，北大学子在国庆35周年天安门游行时打出了“小平您好”的横幅，那是我们发自内心的呼喊。23岁的我第一次离开北大，飞抵美国，开始了我人生的另一段旅程。
父亲那时正巧在加利福尼亚大学伯克利分校Gabor Somojai教授的实验室访问。于是开学前我去了旧金山，跟父亲、外公外婆还有其他几位亲戚在湾区待了几个月。在Somojai教授的家宴上我认识了这位魅力四射的科学家。他在冷战时期离开匈牙利来到美国，从一个籍籍无名的留学生一步步成为表面化学界的国际领袖。Somojai教授对我说：“年轻人，欢迎你来到美国！这里有着无穷的机会。
如果你做得好，会有很好的机会；如果你一直做得好，会有更多更好的机会！”接着他冲我眨了眨眼，“永远没有穷尽。”我一直记得他的话，只是多年之后我才真正领会到其中的深意。
在UCSD我师从John Simon教授学习化学动力学，利用超短的皮秒激光脉冲研究超快化学反应。John是这个领域的冉冉新星，他后来做了美国Lehigh大学的校长。我是他招收的第二个博士生，有很多时间跟他在实验室里学习请教。
那时候超快激光器经常出故障，每次不知所措的时候，我就去找John。不管花几个小时，John最后总能把激光调好。在他身上，我学到了在实验室那种成竹在胸的自信，这是作为一名实验物理化学家应当具备的素质。John非常高产，在我读博时期就合著了两本书。我校对了其中一本，Physical Chemistry – A Molecular Approach，是他跟Donald McQuarri合写的。
我发表的第一篇论文就是在JPC上，当时的情形是这样的：我那时按照John的建议研究羰基铬的闪光光解，那天晚上我熬了一宿之后，拿到了非常好的实验结果，回家之前我把它放到了John的椅子上，等我打个盹再回来的时候，John拿着一沓纸在走廊那头冲我挥手：“Sunney，这是你的第一篇论文！”我坚持请John做论文的第一作者，因为我起步期的一切所学都是他教给我的。
在UCSD我还有幸结识了颇为传奇的物理化学家Kent Wilson教授。据说他靠炒股挣的钱养活组里的一大帮人来做分子超快动力学的尖端研究。博士资格考试的时候，Wilson教授选了Rick Heller（日后成为了我在哈佛的同事）的关于波包动力学的一篇理论文章给我，我下了不少功夫才弄懂。考试结束后Wilson教授夸奖我对这篇论文吃得很透，但指出因为我的表述问题，评审委员会其他两位教授没有听懂。
Wilson教授语重心长地建议我要在沟通能力上多下功夫，他送给我一句忠告：“你做科研的质量，甚至你人生的质量，都取决于你的沟通质量。”我一直谨记在心。
后来我跟John提议用快速圆二色性光谱检测生物大分子构象。他很支持，让我大胆去做。发明这项技术时我就用到了蔡生民教授之前讲解的锁相放大器。劝John买仪器我有个“套路”：先建议他租一个仪器试用；要是试用得好，他就得买单。
随后我利用时间分辨圆二色性来研究一氧化碳从肌红蛋白的光分解和光合反应中心。后面这项工作是我跟George Feher教授合作完成的。Feher教授是UCSD很有名望的生物物理学家，他开设的课程我非常喜欢。
我的博士毕业论文题目是“Picosecond Time Resolved Circular Dichroism Spectroscopy”，答辩委员会的成员是John Simon、Kent Wilson、George Feher和Bruno Zimm（也是我非常景仰的一位生物物理学教授）。快速圆二色性光谱的工作凝结了我的心血，我甚至觉得自己再也做不出更好的东西了。
John并不这么认为，他告诫我，“博士后一定要尝试新的东西，开阔眼界。”
凭借快速圆二色性光谱的工作，我加入芝加哥大学著名物理化学教授Graham Fleming的实验室做博士后，他是超快光谱首屈一指的专家。我们第一次见面的时候，Fleming教授就问我：“你在这里想做什么工作？”尽管我心系圆二色性光谱，但仍牢记John的忠告，我告诉Graham我想学荧光测量。
这些为日后我进行单分子研究奠定了基础。而我从Graham身上学到的最重要的东西就是寻求对化学和生物现象的定量物理理解。在芝大我发明了一种飞秒分辨率的荧光测量新技术，利用了同组Norbert Scherer和Tony Ruggiero两位博士后构建的、当时最先进的锁模染料激光系统。那时我们大部分时间都得花在调超快染料激光上。
恰好当时超快钛宝石激光器上市，我马上劝Graham从Coherent公司租来一台。在租用的两周里，我没在调激光上花一点时间，而是集中精力跟Jim Norris实验室合作，很快实现了对细菌光合作用中心电子转移的首次直接观测。我短短几周就做出了从前要花上几年才能完成的工作。技术的革新能彻底改变我们做科研的模式，令初出茅庐的我眼界大开。
做博士后最大的挑战，是在学习和掌握一个新领域的同时，思考下一步的研究方向。那会儿我正在跟Graham和Laurens Mets教授学习光合作用，读到Eric Betzig一篇近场光学显微镜的论文特别兴奋，马上想到可以用它来研究光合作用生物膜，甚至单个光合作用中心分子。随后我得到美国太平洋西北国家实验室（PNNL）的面试邀请。PNNL位于华盛顿州的汉福德基地，在二战中遭受了严重的核污染。
为此美国能源部耗资2.5亿美元在PNNL创建了环境分子科学实验室（Environmental Molecule Science Laboratory, EMSL)，从耶鲁大学请来了著名的物理化学家Steve Colson教授组建研究团队。Colson希望把EMSL打造成一个学科交叉性的基础研究机构，正需要一个超快光谱学家。他原本想请John Simon，John婉拒后向他推荐了我。
面试的时候，Colson问我，如果拥有无限充足的资源，我想做出点什么来改变世界？我回答说，室温下单分子的荧光检测和成像。1992年，我加入PNNL，建立超快光谱实验室，同时开展单分子研究。
加入美国太平洋西北国家实验室后，我的第一个博士后是John Simon组里比我晚三年的师弟Bob Dunn。
那时单分子成像只在低温下被W.E. Moerner和Michel Orrit做出来了，全球包括我们在内的几个实验室都翘首以待室温下的单分子成像。我跟Bob开始用的是近场光学成像的方法，但是我们俩都不熟悉近场光学探针要用到的真空技术，多亏了当时在贝尔实验室的Eric Betzig对我们倾囊相授。PNNL所在的里奇兰德是个偏僻的小镇，远离干扰的我们没日没夜地做实验。头一年我们连一次周末都没休过。
Bob的乐观和幽默伴着我们最终实现了目标。每次发文章的时候，我们会在当地的酒吧庆祝三次，一次是提交完，一次是接收后，最后一次就是发表见刊。
我的另一个博士后是Lukas Novotny，他有捷克和瑞士双国籍。最初我们是在Brno举行的一场会议上认识的。Lukas有电气工程的知识背景，对电磁学很有了解。我们研究近场光学显微镜的时候遇到了不少理论问题，都靠他解决。
当我看他在汉福德找房子时用一只高端盖革计数器四处测量辐射的时候，就知道将来他一定会成为非常出色的实验科学家。他还很慷慨地给实验室贡献了一台经典的La Cimbali牌意式咖啡机。那会Lukas已经开始在业余时间写《纳米光学原理》（Principles of Nano-Optics）了，这本书现在已成为纳米光学的经典教材。
1993年10月，在加拿大多伦多举行的美国光学年会上，Betzig宣布做出首个室温下单分子荧光成像。作为近场光学显微技术的发明人，他的成功当之无愧。与Betzig共进午餐时，我按下内心的失望，由衷地向他表示祝贺。接着我给Bob打了电话——我们为着相同的目标不眠不休地奋斗了这么久，他自然也很沮丧。Colson安慰我们，“这有什么大不了的？不过是一个技术，将来还会有其他新的技术。
最重要的是用这个技术去解决什么问题！”第二天，我在会上报告了我们用含有六个发色团的单个光合作用集光复合体分子的成像结果。之所以选六个而不是单个发色团是我们当时以为这样更容易观测。当Bob后来试着像Betzig那样采用单个发色团的时候，他发现由于避免了光合作用集光复合体分子中的复杂光化学反应，单个发色团荧光信号反而比六个发色团强得多。
在Betzig教授那篇论文发表几个月后，我们在《科学》杂志上首次报道了用荧光观察到单分子在室温下的动态过程。这篇论文发表后不久，Bob成为了美国堪萨斯大学的教授（现任化学系系主任）。正如Colson所料，室温下的单分子成像很快就被更简易的远场光学显微镜所取代，在生物学研究中得到广泛应用，并最终实现超高分辨率（Stefan Hell、Eric Betzig和庄小威分别发明了这一技术）。
路洪也是我在PNNL的博士后，我们同华盛顿州立大学的荀鲁盈教授合作，踏上了单分子酶学的研究道路。研究黄酵素是我跟鲁盈教授在太平洋西北地区的一座雪山上想到的，也是在那里我爱上了滑雪，有了终生相伴的爱好。1998年，我们用荧光显微镜实时观测到单个酶分子（生物催化剂）不断循环生化反应的动态过程。
单分子的化学反应的发生是随机的，即化学反应发生所需的等待时间是随机分布的，而不像传统实验中大量分子的反应那样可被重复。尽管如此，其统计规律是可重复的。这项工作为单分子酶学的发展做出了奠基性贡献，并成为单分子DNA测序技术（Steve Quake、Watt Webb和Hagan Bayley团队各自的发明）的基础。
另外我们还发现单分子的酶催化常数其实并不是一个“常数”，而是随时间变化的，这后来也被证明是一个普遍现象。以这项工作为起点，路洪后来也成为了一名讲席教授。我在PNNL原定的研究方向是超快光谱，没想到意外发明了无需荧光标记的拉曼光谱生物成像技术。我们原先的目标是在红外光谱上做光子回波实验，为此PNNL的激光专家Gary Holtom和我的博士后Rob Crowell打算搭建一台钛宝石超快激光器。
可没等这激光搭好，Robin Hochstrasser和Michael Feher的实验室就率先报道了红外光谱光子回波实验。我们的新激光虽然有功能上的创新，但不足以满足光子回波实验的需要。眼看大笔投资付之东流，我头疼不已。
幸运的是，一个偶然的机会让我们改用这台超快激光器研究非线性光学成像。当来自德国的博士后Andreas Zumbusch把两个激光束(ω1和ω2)聚集到一块玻璃上，我们发现产生的白光是的ω1和ω2的线性组合；通过使用两束激光，细胞产生的微弱的拉曼信号能够被放大，比之前的拉曼散射的成像速度高了好几个数量级。我们首次报道了用两束共聚焦激光扫描成像的显微镜，使高灵敏度的3D非线性拉曼成像成为可能。
回头来看，在美国国家实验室工作的这段经历对我具有非常特别的意义。技术的发展往往能够帮助年轻科学家快速发展科研生涯。在PNNL做出成绩后，好几所大学向我伸出了橄榄枝。我也想寻找新的挑战，尤其想把单分子技术应用到生物学研究中。36岁那一年，我被聘为哈佛大学化学与化学生物系终身教授，成为改革开放后哈佛大学引进的第一位来自中国大陆的终身教授。Erik Sanchez是唯一一个从PNNL跟着我到哈佛的。
他是我在波特兰州立大学兼职任教所招收的第一个博士生。Erik的动手能力很强，对各种仪器了如指掌。他搬到哈佛可比我费劲多了——他得找一个宽敞的仓库安置他多年来收集的各种宝贝仪器。我邀请他做我在哈佛的博士后，他只提了一个条件：新实验室的咖啡机要跟Lukas那台La Cimbali一模一样。我痛快地答应了。
在哈佛的执教生涯哈佛化学与化学生物系人才济济，学术氛围浓郁。
当初招聘我的是系主任Jim Anderson还有Charles Lieber，日后都成为了我的好朋友。Jim知名的工作是通过实验证明了氯氟烃造成极地臭氧空洞的机制，Charles则是全球纳米科学技术的领军人。诺贝尔奖得主、有机化学家E.J. Corey也来听了我的面试报告，他听得特别认真。听完之后他称赞了我们的工作，并善意地指出我的PPT里胆固醇结构出了个小错。
哈佛文理学院院长、酶学专家Jeremy Knowles教授对我们在单分子酶学上的研究尤其感兴趣。我很幸运直接被哈佛化学与化学生物系聘为终身教授。哈佛为终身教授提供丰厚完备的保障，包括全新的实验室和大笔的启动经费。自然，相应的期许也非常高。我问Jim系里的每位教授平均能申请到多少经费？他回答130万美元。我倒吸一口冷气，之前在PNNL我从来也不用自己申请经费，我怕连平均线也达不到。
Charlie Lieber宽慰我，从哥大初来哈佛的时候，他也有过同样的担忧。事实证明我的担心是多余的。第一年我一口气写了六个申请书，结果全部通过——多亏了之前我在PNNL做出的初步成果。
做系主任最难的任务可能就是吸引人才了，成功率极低，尤其是有顶级名校激烈竞争一流人才的时候。
Jim对系里的众多贡献之一就是成功引进了一批才华横溢的年轻学者，其中包括庄小威、刘如谦、Hungkun Park、David Reichman和Alán Aspuru-Guzik。其中我帮Jim吸引来了庄小威，后来庄小威跟我又帮助吸引了Adam Cohen。他们日后都成为了各自领域内的明星，获得了终身教职。在哈佛化学与化学生物系有个不成文的规定，助理教授的研究方向应该跟他们的导师不同。
如果我还在原来的超快光谱领域，肯定进不去了。
Jim作为系主任对系里的另一个贡献是实验空间改造。我初到哈佛时，诺贝尔奖得主、物理化学家Dudley Herschbach慷慨地把他的实验室让给我，自己搬往别处。Dudley说这片空间是从他的导师Ebright Wilson教授那“继承”下来的，而Wilson教授是两度诺贝尔奖得主、伟大的化学家Linus Pauling教授的学生。
Dudley因为开创了气相化学反应的分子束研究，跟李远哲（他的博士后）和John Polanyi一同荣获了1986年的诺贝尔化学奖。李远哲当时搭建了一台名为“希望”的交叉分子束仪器，之前就放在我哈佛办公室的位子；天花板上布满了Dudley的学生们在取得科研突破时留下的签名。我特意为Dudley制作了一块“希望”的牌匾挂在走廊上，以纪念他的贡献。
在那里工作的二十年，我始终感到这种探索科学极致的精神不断从墙壁中渗透出来。
我在哈佛启动的第一个项目是研究单分子酶学。博士后杨皓开展了单个蛋白分子上电子转移反应的研究，实现了我之前的构想。他在实验中发现发现单个蛋白（或酶）分子在很广的时间尺度上不断发生构象变化。
即便如此，博士生闵玮、Brian English证明生物化学的基本方程，米式方程，在单个酶分子层面上依旧成立，并通过实验验证了所谓“单分子米式方程”。我与华盛顿大学的钱紘教授合作，进一步认识到不同于传统的化学动力学过程，单个酶分子酶循环实验其实是一种非平衡稳态。整个过程与活细胞的状态类似，不断进行着能量交换和消耗，反应物和产物浓度保持不变，但催化反应不断进行。
单分子酶学研究与普通酶学一样，非常依赖于酶活性的实验设计。
博士后Antoine van Oijen、陈鹏，博士生Paul Blainey、Sangjin Kim、南小林、种莎莎、陈崇义完成了我们多个单分子酶学的实验设计，包括体内和体外研究，包括两个重要发现：一个是DNA别构效应，两个相邻DNA结合蛋白可以神奇地影响对方与DNA的结合力；另一个是基因转录的普遍现象，在诱导条件下产生转录脉冲与环状DNA中的超螺旋有关。
在哈佛期间，我也有幸与很多杰出的理论家们一起合作，他们包括（按时间顺序）：Martin Karplus、Peter Wolynes、Shaul Mukamel、Yossi Klafter、钱紘、Attila Szabo、Biman Bachi、Eugene Shakhnovich、James Hynes、Binny Cherayil、刘军、寇星昌、曹建树、葛颢和高毅勤。
我仍记得那时Martin Karplus在哈佛和法国斯特拉斯堡两地往返，每次回到哈佛都要来我的办公室了解最新进展。2013年他获得诺贝尔奖之后也还是如此。
初到哈佛，我预感到单分子技术将会在生物学中有重要应用。虽然我在北大打下了很好的数理化基础，那时却还没学过分子生物学，所以我决定从头学习这门学科。于是，我带着我实验室的学生们一起旁听生物系的分子生物学课程。
Richard Losick教授用模拟动画来讲解基因表达过程：根据分子生物学的中心法则，信使RNA由DNA中编码的遗传信息转录而来，蛋白质则在此基础上由信使RNA翻译合成。在聆听教授生动的讲解时，我已经开始构思如何通过实验直接观察到这些生物大分子进行基因表达的过程。在一个活细胞中DNA是以单分子形式存在的，所以基因表达一定是随机发生的，就跟非平衡稳态下的单个酶分子一样。
通过三年的努力，我们两篇分子生物学的“处女作”2006年在《科学》和《自然》杂志上同时发表。文章首次报道了活体细菌细胞中蛋白质分子一个一个随机产生的实时观察，实验数据与我们的理论相吻合，定量描述了分子生物学的中心法则。博士生蔡龙初生牛犊不怕虎，成为基因表达项目组的第一位研究生。他本科也在哈佛，是Dudley Herschbach的学生。
蔡龙跟以色列的博士后Nir Friedman合作推导出一个计算某个特定蛋白质的在细胞内拷贝数分布的公式。他们俩跟博士后肖杰和俞季分别用两种不同的实验验证了这个理论。另外一头，来自瑞典的博士后Johan Elf和博士生李劲苇完成了转录因子的活细胞研究，我的另一个博士生Paul Blainey（我与Greg Verdine教授共同指导）与来学术休假的Biman Bachi教授又对此进行了进一步的研究。
博士后Yuichi Taniguchi跟两个博士生Paul Choi和陈蕙仪建了YFP基因文库开展系统研究。后来听说Losick教授在课堂上用我们的工作来讲解基因表达——我们工作的影响力不言而喻。
两篇文章同时发表后一周，盖茨基金会打电话邀请我申请他们的资金，希望用我们的新技术来研究为何一小部分肺结核的细菌细胞会产生抗药性的原因——那时肺结核每年可夺去数以百万计的非洲儿童的生命。
翌年比尔·盖茨作为“最成功的辍学者”被哈佛授予荣誉博士学位，他在毕业典礼上的致辞感人至深。后来他来我实验室交流，我发现他对分子生物学的理解颇深——想必与我一样也自学补过课，而令我没想到的是他竟然也熟悉我们实验中的超快激光。虽然我们至今还没有彻底解决那个抗药性的科学问题，但盖茨基金会的这个项目却为我带来了新的思考：能不能用我们基础研究的成果来造福社会？
2001年人类基因组计划的完成是人类历史发展上的里程碑。2006年以后，我又见证了一场伟大的技术革命——新一代测序仪的出现使得DNA测序的费用大幅下降。我在哈佛的博士后孙洪业彼时正在美国应用生物系统公司（Applied BioSystem，ABI）主持单分子测序项目。他邀请我给他们做顾问，随后我又加入了ABI的科学家顾问委员会（SAB）。这段经历大大开拓了我的眼界。
新一代测序仪在个体化医疗上的应用前景不言自明，非常诱人，且恰好是我们的专长所在。正好，Life Technologies公司收购ABI的时候，SAB被解散了。没有了竞业限制，我的哈佛实验室开始转向基因组学的研究。
对一个成熟的科研人员而言，最大的挑战在于保持自身的创新能力。任何一个新的研究领域兴盛之后便会饱和甚至过时，因此，科学家往往必须在其学术生涯中涉足新的领域和方向。
转型和跨界会遇到很多困难，特别是实验物理化学家所需要的仪器上的投资很大。我很幸运能两次得到美国National Institutes of Health（NIH）先锋奖的资助，该奖大力支持高风险高回报的课题。用这笔钱我在两年内从不同的生产商那里购买过三台DNA测序仪，每台都在半年内惨遭淘汰。
在多次试错后，2011年我跟博士生Peter Sims、博士后Will Greenleaf、段海峰终于发明出一种新的DNA测序方法，“DNA荧光产生测序”，该技术化学反应步骤简单。我们还做出了一台测序仪原理样机。当时美国已经有Illumina公司占据测序仪市场的垄断地位，大概不再需要新的测序仪，Peter和Will分别去哥大和斯坦福做了教授，段海峰加入了我在北大的同事黄岩谊教授的课题组。
DNA荧光产生测序仪最终被黄岩谊和他的学生陈子天等在国内实现了产业转化，我很看好荧光产生测序仪的发展前景。
随着新一代测序仪的出现，单细胞基因组学的技术革命也应运而生。2009年，宾夕法尼亚大学的Jim Eberwine教授和我在冷泉港共同主办了单细胞分析研讨会（Single Cell Analyses）。Jim在新一代测序仪问世之前就已经开始研究单细胞转录。
代表ABI来参会的是劳开勤，他是我在芝加哥大学时就认识的朋友。劳开勤告诉我他正在跟剑桥大学Azim Surani实验室的博士后汤富酬合作，研究单细胞转录组。我之前的博士生Paul Blainey那时正在Steve Quake的实验室做博士后，他在会上介绍了单个细菌细胞的基因测序。我开始好奇能不能对单个人类细胞进行测序，了解到难点在于单细胞全基因组扩增。
获得诺贝尔奖的PCR技术是指数扩增，具有单个拷贝数的灵敏度，但有很强的序列偏好，只能覆盖全基因组的～5%。回到实验室，我马上启动了精准扩增单细胞全基因组的新课题。刚入站的博士后宗诚航（之前是Peter Wolynes的博士生）接下了挑战。
2012年，在陆思嘉和Alec Chapman的协助下，诚航开发了准线性（扩增更均匀）单细胞全基因组扩增的方法，起名为MALBAC (Multiple Annealing and Looping-Based Amplification Cycles)，跟红酒品种Malbec玩了个双关。利用这个技术可以做到对单个人体细胞的精准DNA测序。
那时我意识到新兴的TN5转座酶在单细胞基因组扩增上的潜力。
2017年，我和博士生陈崇毅、谭隆志和博士后邢栋利用转座酶发明了一种精准的线性扩增技术，我们把它命名为LIANTI（Linear Amplification with Transposase Insertion），也是一种红酒的名字。利用类似的办法，谭隆志和邢栋在2018年，在第一版人类基因组一维序列被报道17年后，首次报道了单个人类细胞中60亿个碱基的三维基因组结构。
这个工作不是通过传统的成像技术实现的，而是利用高精确度的全基因组扩增技术和算法来检测人类二倍体细胞中细胞核的基因组结构。3D基因组结构之所以重要，是因为它决定细胞的功能。谭隆志的博士论文入选了2019年《科学》杂志年度科学突破，并赢得了当年Science and SciLifeLab青年科学家特等奖。
与此同时，岩谊和合作者利用TN5转座酶开发了用于单细胞转录组的SHERRY技术，后来我的博士生曹云龙则用它开发了用于单细胞甲基化组的CABERNET技术，充实了我们单细胞基因组学的工具箱（我们的“红酒单”上又添上了两笔）。
相干拉曼成像在哈佛也得到了迅速发展，并成为了一个独立的领域，这要归功于我的一批学生、博士后及合作者，程继新、Andreas Volkmer、Eric Potma、Conor Evans、闵玮、Chris Freudiger、Brian Saar、从佩军、傅丹、Dan Orringer、季敏标、鲁法珂和杨文龙。跟之前做近场显微镜不同，我们能够根据相干拉曼理论定量的去设计光学实验。
研究结果有两个技术亮点：一是发明了受激拉曼散射显微成像，另一个是做到了视频速率成像。我们连续七年每年都举办相干拉曼散射国际研讨培训会，反响特别好。我很高兴地看到我们发明的受激拉曼散射显微镜已经应用到脑外科肿瘤切除手术中。这种无标记办法比传统需要冷冻切片的H&E染色方便快捷得多。
相干拉曼成像的工作产出了五篇哈佛博士毕业论文，十位谢组成员由此开启了执教生涯。我还记得我刚来哈佛时，组里有个一年级的博士生问我她能不能把相干拉曼成像当作她的毕业论文选题。我没有把握这个项目一定能成功，就劝她换个题目，把这个项目给了更有经验的几个博士后。有时候大家觉得我转型胆子很大，回头看来，我只希望自己当时胆子能再大点。
北大的新天地在美国工作期间，每次回国，我都为祖国翻天覆地的变化感到震撼和感慨。改革开放四十多年来，中国经历了历史上发展最快的时期。2008年我跟孩子们回国看奥运会，我为祖国的运动健儿们获得最多的金牌而振奋，但同时也感到夺取科学技术的金牌还任重道远。2001年，我被北大化学学院聘为客座教授。北大两位前任校长林建华、王恩哥，以及时任北大生命科学学院院长饶毅都劝我在北大建立一个实验室。
2010年，我与海归的苏晓东和黄岩谊教授共同向母校申请，希望建立北京大学生物动态光学成像中心（Biodynamic Optical Imaging Center,BIOPIC）。尽管我们之前并不相识，但是对BIOPIC的共同愿景让我们聚到了一起。2010年12月BIOPIC正式成立，旨在建立一个以技术驱动为核心的多学科交叉的生物医学研究中心。
2018年底在时任北大校长郝平的支持下中心扩大并更名为“生物医学前沿创新中心”（Biomedical Pioneering Innovation Center），仍简称BIOPIC。BIOPIC的众多科研成果被转化成生产力，孕育出七家高科技企业，为国人生命健康做出了显著贡献。BIOPIC起家的地方被我们唤做“小白楼”，是一栋由黄岩谊教授精心设计的预制板楼。
他在那儿举办了第八届相干拉曼散射国际研讨培训会，反响大好。BIOPIC国际评审委员会的主席是世界知名的分子生物学家Tom Maniatis，他是我在哈佛的同事和朋友，后来去了哥伦比亚大学，现在是NY Genome Center的主任。
BIOPIC从海外引进了一支非常优秀的人才队伍：汤富酬教授是我从剑桥大学聘请回来的第一个年轻海归学者，现已成为单细胞基因组学领域的翘楚；肿瘤免疫学专家张泽民教授之前是旧金山Genentech的生信首席科学家，他后来接任我成为BIOPIC的主任；分子生物学家魏文胜教授如今是基因编辑界的专家；高毅勤教授是理论化学家，先后师从Martin Karplus、Rudy Marcus两位诺贝尔奖得主，他辞去美国德州农工大学（Texas A&M University）的教职后回到北大，目前是分子动力学和机器学习交叉研究界的权威；葛颢教授是数学家，在我哈佛的实验室做完学术访问后就加入了中心。
BIOPIC成立的前三年，为了树立高学术标准，我与中心每位PI以及我当时的两位副研究员白凡和孙育杰接连合作，各发表了一篇重磅论文。其中最有学术影响力的可能要数关于DNA别构效应的研究，这是五位PI通力协作的成果，在Faculty of 1000上收获的评论有六篇之多。高毅勤的贡献颇不寻常。听说我们的文章被《科学》杂志接收后，他向我指出我对别构现象的解释可能有误，建议用分子动力学模拟计算进行验证。
我给《科学》杂志的主编打电话希望暂缓发表我们的论文，他的直觉后来被证明是对的。管理一个科研中心跟管理一个实验室完全不是一码事。在BIOPIC第一届国际评审委员会上，拥有丰富科研和管理经验的Tom Maniatis开玩笑地说我太“吓人”了——忙于指挥每个PI的课题组成员，而不专注做自己的课题。他建议我在北大专心经营自己的实验室。
在白凡和孙育杰成为BIOPIC的独立研究员后，我便开始“苦心经营”我的课题组，这过程虽然艰辛，但是结果非常值得。
与我们在《科学》杂志上发表的MALBAC论文同时问世的是我与BIOPIC的同事们在单个精子细胞测序上的合作成果。论文的第一作者陆思嘉是个调皮的哈佛博士生，他比他的导师更关心导师的精子是否健康。每个正常男性无论年龄大小，都有大约5%染色体拷贝数异常的精子，从而导致遗传疾病或不孕不育。
然而卵子染色体不正常的几率要比精子高得多，且会随女性年龄的增长而快速增加，导致生育成功率迅速下降。另一方面，目前已知有6000多种单基因遗传疾病，患者的致病基因有50%的几率传给下一代，会不会得上全靠“命”！
我的团队（由黄蕾带领）和北医三院乔杰团队、北大汤富酬团队、亿康基因的陆思嘉团队合作，将MALBAC技术应用于试管婴儿的产前筛查，同时避免了染色体拷贝数异常和单基因遗传疾病的后代传递，比以往的方法更加精准。
2013年初，一封来自北京的求助信引起了我的注意。男方患有遗传性多发性外生性骨疣（HME），从小由于软骨瘤增生每隔三五年就要做一次切除手术。
这是因为他的EST1基因上存在一个单碱基突变，全基因组测序结果显示该致病基因来源于父系遗传。虽然他妻子的基因组正常，但已经36岁了，染色体拷贝数不正常几率会比较高。夫妻俩四处求医无果，国内外的医疗机构都跑遍了。他从朋友那听说了我们的新技术就找了过来，希望我们能帮他们夫妇生出一个健康孩子。折服于他不屈不挠的斗志和充分的准备，我们立马将他们列为乔杰临床实验的1号病例。
中国第一例“试管婴儿”是由乔杰的导师张丽珠教授完成的，当时她比世界第一例“试管婴儿”晚了10年。而将新一代测序仪和精准单细胞扩增技术应用于试管婴儿植入前胚胎筛查，乔杰走到了世界的前列。
2014年9月19日，世界上第一例“MALBAC宝宝”诞生了，是个健康的女婴。我永远也忘不了那天我们去看她的时候，她一声都没有哭，还一直对我笑眯眯的。当最近收到她亲手制作的教师节礼物时，我的满足之情无以言表。
现在她已经9岁了。这项工作已经成为“精准医学”的范例。截至目前，陆思嘉带领的亿康基因已经成功地帮助四千多对携带单基因遗传疾病基因的父母拥有健康的后代。近些年我们又发明了了无创基因检测技术——无需胚胎活检，只要通过检测胚胎释放到培养液中的少量游离DNA就能判断胚胎的状况，结果还更加准确可靠。
我在哈佛工作了二十年，其中最后八年平均每月我都要在北大跟哈佛之间往返。
2018年7月，我全职回到北大，与燕园再续前缘。很多人问我为什么？我做这个决定绝非易事，考量很多：孝顺父母、回馈母校、报效祖国……但最关键因素之一的还是科研。我回来主要是因为在北京能有更好的科研机会，这也真实反映出我在美期间，祖国所取得的惊人成就。很多哈佛同事对我的提携帮助，我将永远铭记于心。
在哈佛二十年，他们敞开怀抱接纳了我,成为我治学做人的榜样，激励我在学术殿堂拾级而上，实现了成为一名科学家的梦想。不可否认，这种包容在很大程度上成就了美国当下强大的科技实力，我只希望美国的这个优点能够得以延续。
我全职回归北大不久，新冠疫情就暴发了。2020年1月武汉封城的时候，我正在瑞士参加达沃斯世界经济论坛。我预感到抗疫可能需要我们单细胞测序的专长，立马改签最近的航班于大年初三赶回了北京。
曹云龙跟我是同一天回到学校的，我组里的其他成员都被疫情困在家中。云龙是我在哈佛的实验室最后毕业的三名博士生之一，也是唯一一个跟我从哈佛回到北大的。通过与很多专家交流，我们了解到康复期患者的外周血中的每个B细胞产生的抗体都有特定的DNA序列，其中一些抗体能特异性结合新冠病毒SARS-CoV-2。我意识到我们的专长单细胞基因组学能够让我们快速找到高效中和抗体的基因序列，并在体外大规模生产。
2020年2月2日，我与苏晓东去了北京新冠肺炎定点救治医院——佑安医院。跟金荣华院长见面后，他当即同意合作，给我们提供康复期病人的血样。接下来的几个月惊心动魄，令人难忘。我亲眼见证了我国青年科学家们高度的责任感和甘于奉献的精神。不到三个月，我们就筛选出了高活性新冠病毒中和抗体，这是高通量单细胞组学技术首次成功应用于人源抗体的筛选，我们的论文被广泛引用和仿效。
同其他中和抗体药物一样，我们的中和抗体也很快被新冠变异株逃逸了，尤其是奥密克戎株。云龙带领我的博士生简繁冲、阿依江等，联合我们的合作者率先报道奥密克戎变异株逃逸了之前人体内产生的85%的新冠中和抗体。
前期投资全部打了水漂，我们痛定思痛，发展出一种基于酵母显示的高通量突变扫描技术（DMS），逐一测试每个中和抗体是否会由于新冠病毒蛋白受体结合域（RBD）上4000多种可能的单点突变而被病毒所逃逸，目前已经完成了对6000多种新冠抗体的逃逸排查。这使我们对抗体的种类和特性有了深入的了解。我们的目标是找到“广谱中和抗体”-很难被病毒逃逸的抗体。
后来我们从金荣华（现任地坛医院院长）提供的北京20年前的60位非典康复者接种新冠疫苗后的外周血B细胞里筛选出广谱中和抗体SA55，它能够强效中和迄今为止所有的新冠突变株。SA55之所以很难被新变异株逃逸，主要因为这类抗体在普通人的血液里丰度极低，不会给病毒造成进化压力，使得该抗体的结合位点难以发生突变。SA55已转让给科兴中维，他们已完成药物研发和大批量生产，目前正在进行临床试验。
SA55兼具预防和治疗作用，2022年底北京疫情暴发时，SA55作为同情用药对数千名北京的老年患者实施了救治，挽救了众多生命。本文收笔之时，新冠变异株EG.5和BA.2.86再次逃逸了国际上多个大药厂推出的新“广谱中和抗体”药物，而SA55依然有效。
与此同时，昌平国家实验室于2020年成立，它是一个聚焦生命医学原始创新和成果转化的新型研究机构，以应对重大生命健康挑战。
我被任命为昌平实验室主任（同时北大也为我保留了教授职位）。科学抗疫是当时的燃眉之急，我为组建起一个协同攻关的强大团队而骄傲，其中包括曹云龙、金荣华，还有病毒专家王佑春、动物试验专家秦川、结构生物学家肖俊宇等等（篇幅有限，恕不逐一点名）。云龙在那里搭建了一个高通量的DMS技术平台，联合团队利用该平台接连多次成功预测了将在全球流行的新变异株。
云龙因此被《自然》杂志评为2022年度科学影响“十大人物”之一，被誉为“新冠预测者”。云龙现已成为北大BIOPIC的助理教授。
从小我就听父亲说，教学有益于科研。这些年我在哈佛开设生物物理学课程，有很多研究灵感都是在教学过程中产生的。
我动笔写Single-Molecule Biophysical Chemistry: Underpinnings of Life’s Processes已经有很长一段时间了。每次讲课的时候我都想着一定要把书写完，但各种繁杂的事务总让我无法如愿。我上一次去美国是2019年，在冷泉港见到了诺贝尔奖得主、发现DNA双螺旋结构的James Watson。我在北大念本科时读过他写的《双螺旋》。
Jim送给我一本皮面精装的签名版，我非常珍惜这份宝贵的礼物。得知我全职回到北大，他对我说，“中国需要你！”在我去拜访他的几个月前，在苏州举办的冷泉港亚洲会议上，我有幸在他之后作报告。会后他跟我说，“我在讲生物学的过去；而你在谈生物学的未来。”我知道这是他善意的鼓励，更被他话里的真诚打动。Jim在写教科书方面经验丰富，我在旁听Losick上课的时候就读过他写的分子生物学的经典教材。
Jim劝我早点把书写完，还用伟大的化学家Linus Pauling来激励我，说1939年出版的The Nature of the Chemical Bond对Pauling一生影响力和成就极为重要。Jim的鼓励让我更加坚定了把书写完的决心。可惜因为新冠又耽搁了三年。现在我在北大仍开设这门生物物理学课，学生们让我回想起我们北大学子是多么尊师重道——每次我讲完课后他们都会为我鼓掌。
现在我终于快把书写完了，哪怕只是为了他们。还有一本解题工具书是由我之前的博士生赵自清编辑的，繁冲正在准备书稿的中文版。我非常感谢谢组历年来的所有成员。我最大的享受就是跟我的学生、博士后还有合作者们夜以继日，同甘共苦的创新过程。他们中不少人比我幸运——在研究生和博士后期间就能做出许多重要的科研工作。我很欣慰地看到他们中的很多人现在已经在世界各地的顶级高校任教，成为各自领域的专家或领军人物。
我在哈佛过五十岁生日的时候我们团聚过一次。2015年美国化学会年会上，我获得物理化学领域的Peter Debye奖的时候又小范围地聚了一次。
当闵玮、Shaul Mukamel和高毅勤联系我，第一次跟我提出想在我六十岁生日之际由JPC特刊发表我的自传的时候，我也犹豫过。
一方面我觉得现在写自传对我来说为时尚早；另一方面，我如今在JPC上发表的论文也不像之前那么多了（我一共在JPC上发过大概29篇论文，其中有3篇登在JPC的纪念刊上），我觉得我有义务跟年轻学者分享我自己的经历。随着生命科学从一个数据匮乏的学科走向数据充足、技术驱动的定量学科，生命科学的发展特别需要拥有物理化学背景的人才。作为个人，我们自身的命运与祖国的命运紧密相关。
而作为科学家，排除一些不可抗力因素，我很庆幸自己的命运主要是由自身兴趣、科技挑战以及社会需求来决定的。我很感激那些在我的生命中影响过我的人。
一开始我在物化的专业领域写论文，只有很小一部分人会感兴趣；当我们开展单分子酶学、活细胞和无创成像研究的时候，开始跨界到生物，更多的人开始关注和跟随我们的工作；而当我们通过单细胞基因组学进一步跨界到医学，有了MALBAC婴儿和广谱中和抗体，受到的关注和跟随就更多了。慢慢地，我们的工作开始有了一定的社会影响，这给我和我团队带来了很大的鼓舞。
我想起Gabor Somojai教授的那句话，“永远没有穷尽。”回头看来，那时的我不曾想到，有朝一日我和青年科学家们能在中国获得没有穷尽的机遇。我真的非常幸运能够在这里跟我的学生和同事们一起享受不断创新的人生。
在个人生活方面，我的第一任妻子是我的北大同学宋博士，我们是在加州大学圣地亚哥分校一同攻读博士学位时结婚的。
儿子Kevin是我们在美国太平洋西北国家实验室工作时出生的，两个双胞胎女儿Kristin和Kara在我搬到哈佛后出生。她专心抚养孩子们长大，我们都为他们感到非常自豪。我感谢她对我和我实验室的支持。然而随着时间流逝，我跟她渐行渐远，我要离开哈佛回到北大更是拉开了俩人的距离。我跟她等到Kristin要进入纽约大学，Kara将跟哥哥Kevin一样去哈佛读书的时候才正式分开。
现在Kevin已在费城沃顿商学院获得MBA，Kristin和Kara也大学毕业了，他们三个都在纽约工作。
我和现任妻子包博士是疫情期间由朋友介绍认识的，那是我最忙的时候。她特别支持我和我的工作。她博士的领域是电影创作，我们非常互补、情投意合。我的弟弟也是个化学家，跟家人一起住在旧金山湾区。我的父母很高兴我能回北京陪伴他们，眼下他俩正在筹备90岁的寿诞。
2019年暑假的时候，我的三个孩子来北京看我，我激动地回想起当时我的外婆来北京看我母亲的画面，心中百感交集。文章最后，我想鸣谢为本刊做出贡献的各位朋友。我想特别感谢闵玮、Shaul Mukamel和高毅勤，是他们三位最初提出特刊的设想，并付诸实现。同时也感谢马业勤博士和Patty Purcell博士在我写作时提供的帮助。