肥胖，已经成为全世界范围内的“流行病”，是21世纪最重要的公共卫生问题之一，是包括糖尿病、心血管疾病和多种癌症在内的若干慢性病的主要风险因素。当前，肥胖已被证实与数十种癌症（肺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌等）患病风险增加，以及更差的预后和生存率有关。多年来，科学家也已经发现了与肥胖有关的、可以导致肿瘤生长的危险因素，比如代谢变化和慢性炎症。
但是，对于肥胖和癌症之间相互作用的详细过程，依然还不清楚。
如今，来自哈佛医学院的研究人员及其合作者，在一项最新研究中为我们揭示了这一答案：高脂肪饮食导致的肥胖，使癌细胞在与免疫细胞争夺代谢“燃料”的战斗中胜出。研究人员发现，高脂肪饮食会降低肿瘤内CD8+ T细胞（一种可以杀死癌细胞、受病毒感染的细胞以及其他受损的免疫细胞）的数量和抗肿瘤活性。
这是由于癌细胞为适应不断增加的脂肪会重新“设计”它们的代谢机制，从而更好地从T细胞“手中”抢夺富含能量的脂肪分子，在抑制T细胞代谢的同时，加速肿瘤的生长。
同时，他们发现PHD3（一种在正常细胞中被证明可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质）表达的增加，在很大程度上可以逆转高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响，或许有潜力成为未来多种癌症疾病的治疗靶点。
相关论文以“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”为题，在线发表在科学期刊《细胞》（Cell）上。
论文作者之一、哈佛医学院Blavatnik研究所细胞生物学教授Marcia Haigis表示，这一研究结果表明，一种可能在某一环境下有效的疗法，在另一环境下或许将不再有效，考虑到当前肥胖在全世界范围的普遍程度，且由于CD8+ T细胞是免疫疗法中的“主要武器”，可以激活免疫系统来对抗癌症。因此，这一研究发现具有非常重要的理论价值，为改进这类免疫疗法提出了新的策略。
肥胖会导致种种严重的健康后果，比如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、二型糖尿病、骨关节炎等肌肉骨胳疾患和一些癌症（子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌），这些病症会使得肥胖人群患上严重残疾，甚至过早死亡。
来自世界卫生组织（WHO）的数据显示，自1975年以来，世界肥胖人数已增长近3倍；2016年，18岁及以上的成年人中逾19亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖，超过3.4亿名5-19岁儿童和青少年超重或肥胖，5-19岁儿童和青少年的超重和肥胖流行率从1975年的仅4%大幅上升到2016年的18%以上，其中男孩和女孩中的上升情况类似，有18%的女孩和19%岁的男孩超重；在世界多数国家内，死于超重和肥胖的人数大于死于体重不足的人数；2019年，5岁以下儿童超重或肥胖的人数达到了3800万左右，近半数生活在亚洲。
同日，另一项来自英国拉夫堡大学汤姆·诺里斯（Tom Norris）博士及其合作者的研究，也揭露了肥胖对我们身体健康的危害。研究人员分析了来自20746名10-40岁被调查对象的身体质量指数（BMI）以及心血管代谢疾病风险因素。结果显示，肥胖的持续时间越长，与心血管代谢疾病风险因素（血压、血糖和胆固醇等）有关的数值就越糟糕，尤其是糖化血红蛋白（一种用于糖尿病诊断测试的指标）。
与没有肥胖史的人相比，具有5年以下肥胖史的人，糖化血红蛋白数值要高出5%，而对于那些有着20-30年肥胖史的人来说，这一数字更是达到了惊人的20%。可见，肥胖的危害远远超出我们的想象。
近年来，随着与肥胖有关的癌症发病率持续上升，研究并发掘肥胖与癌症之间的关系，对于未来癌症的预防和治疗研究至关重要。一直以来，肥胖被视为诱发癌症的主要危险因素，以往关于肥胖和癌症的研究主要集中在肿瘤内在效应或内分泌肿瘤细胞调节轴上，但机体代谢差异如何改变肿瘤微环境和影响抗肿瘤免疫尚不清楚。
在此项工作中，研究人员为揭示肥胖对患有不同类型癌症（肺癌、乳腺癌、结直肠癌、和黑色素瘤等）小鼠的影响，分别为不同组的小鼠提供高脂肪饮食（high-fat diet，HFD）和对照饮食（control diet，CD），其中高脂肪饮食可导致小鼠出现肥胖症状和其它与肥胖相关的变化，并观察了肿瘤微环境（包括肿瘤内部及其周围环境）的不同细胞类型和分子。
结果显示，高脂肪饮食诱导的肥胖会损害小鼠肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能，加速肿瘤的生长，阻断这种与脂肪相关的代谢重新“设计”可以显著降低被动接受高脂肪饮食的小鼠体内的肿瘤体积，提高抗肿瘤免疫能力。
通过单细胞基因表达分析、大规模蛋白质分析（large-scale protein surveys）和高分辨率成像等方法，研究人员确定了肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞中许多与饮食有关的代谢途径的变化。
特别令人兴奋的发现是PHD3，这是一种在正常细胞中被证明可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质。研究人员发现，肥胖环境下的癌细胞，相比于正常环境下的PHD3表达明显降低。同时，当他们“迫使”肿瘤细胞过度表达PHD时，肥胖小鼠体内肿瘤“抢夺”脂肪的能力相应降低了，肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸含量也增加了。
研究人员表示，这一结果为更好地理解肥胖如何影响癌症以及患者机体代谢对治疗结果的影响奠定了基础。
尽管目前还不能将PHD3作为最好的治疗靶点，但这一发现为通过其代谢缺陷（metabolic vulnerability）来对抗癌症的新策略打开了大门。“我们可以利用这些潜在的靶点来预防癌症、增强免疫抗肿瘤功能。我们的研究提供了一个高分辨率的代谢图谱，来挖掘对肥胖、肿瘤免疫以及免疫细胞和癌细胞之间相互影响和竞争的洞察。未来，还有更多的工作需要探索。” Haigis说。
此外，这一研究也具有一定的局限性。研究人员表示，虽然他们在一定程度上揭示了高脂肪饮食小鼠肿瘤细胞转录改变抑制抗肿瘤免疫的概念证明，但并没有证明这是由小鼠结肠癌模型MC38细胞中脂肪氧化增强引起的；而且，由过度饮食造成的肥胖是全身性的，而PHD3只是在有助于增加CD8+ T细胞活性、抑制肿瘤生长，还有很多其他因素可能降低CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。因此，相关工作还需要做进一步的研究。
肥胖和超重的根本原因是摄入卡路里与消耗卡路里之间的能量不平衡。随着生活水平的逐渐提高，人们对富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加；而且，越来越多的久坐、交通方式的变化以及城市化水平提升，使得我们缺少体力活动的问题越来越严重。好在，肥胖可以预防。
世界卫生组织建议，可以通过限制总脂肪量的能量摄入，以及将饱和脂肪转变为不饱和脂肪来实现脂肪消耗；同时，增加水果和蔬菜以及豆类、全谷类和坚果的消耗量；并限制糖的摄入量；此外，可以加大身体活动量，通常每天至少定期活动30分钟，但活动强度要适中。可见，管好嘴、迈开腿，不失为一种百利而无一害的选择。