婴儿晚期巴顿病，也叫做CLN2病，是一种极其罕见的常染色体隐性神经退行性溶酶体贮积病，该病的病因是CLN2基因突变，导致CLN2基因编码的TPP1蛋白缺乏，而TPP1蛋白是溶酶体丝氨酸蛋白酶，参与机体内溶酶体ATP酶亚基C的降解，TPP1缺乏导致由溶酶体处理的物质在细胞内堆积造成细胞死亡。
患该疾病的儿童通常在2-4岁时发病，出现进行性神经功能减退，伴有认知障碍，视力衰竭，癫痫发作，运动和语言能力下降，一般在10-12岁死亡。该疾病极其罕见，据美国统计，发病率仅为10万分之二。
TPP1蛋白具体多种特性，使其成为基因治疗的良好靶标，TPP1蛋白的编码序列较短，可以被腺相关病毒（AAV）递送；而AAV病毒可以对中枢神经系统进行有效递送，且长期表达；更重要的是，对于婴儿晚期巴顿病患者来说，即使患者神经系统中表达的TPP1蛋白只增加到正常人的5%-10%，就会有明显疗效；而且，TPP1蛋白是一种分泌蛋白，因此无需递送到每个中枢神经细胞，被修复的细胞分泌的TPP1蛋白可以被临近细胞吸收。
基于以上特点，只需通过AAV病毒将CLN2编码序列递送到大脑，使中枢神经系统表达出足够的TPP1蛋白，就能够一次性治愈这种致命的罕见遗传病。
2020年12月2日，威尔·康奈尔医学院Ronald Crystal等人在Science子刊Science Translational Medicine杂志上发表了题为：Slowing late infantile Batten disease by direct brain parenchymal administration of a rh.10 adeno-associated virus expressing CLN2的研究论文。
研究团队通过AAVrh.10病毒载体直接将CLN2编码基因递送到CLN2病患者大脑，18个月观察结果表明，该基因疗法安全性良好，能够显著提高患者神经系统中TPP1蛋白表达水平，有效缓解患者语言能力和行动能力的衰退。研究团队之前已经在小鼠、狗，以及非人灵长类动物中验证了通过AAV病毒向大脑递送CLD2编码序列的安全性和有效性。
此次的人体临床试验，研究团队选择了AAVrh.10作为基因递送载体，AAVrh.10对神经系统具有很好的转导能力。研究团队对8名严重婴儿晚期巴顿病的患儿进行了人体实验，这8名患者有4名为男性，4名为女性，他们首次报告症状的平均年龄为29个月（16至48个月）。该人体实验另设了三个不同对照组。
对于接受治疗的8名患者，通过携带CLN2编码序列的AAVrh.10通过颅骨钻孔注入，两侧大脑各3个注射孔，每个位置注射150微升，注射病毒总剂量为2.85×10E11至9.0×10E11基因组拷贝。试验结果表明，患者对AAVrh.10-hCLN2的治疗耐受性良好，在手术后（0至14天）和18个月研究期间（14天至18个月），几乎没有出现严重不良事件。
对于AAV病毒基因治疗来说，一个需要考虑的因素就是人体对AAV病毒衣壳的免疫反应。在治疗之前的检测表明，8名患者中只有1名体内预先存在轻度可检测到的抗AAVrh.10中和抗体。接受治疗后，8名患者中有7名产生了可检测到的抗AAVrh.10中和抗体，之前预先存在中和抗体的患者则产生了更高水平的中和抗体。在治疗后的18个月，这些中和抗体持续存在，但大多水平较低。
在治疗后18个月后随访结果表明，治疗后患者中枢神经系统中TPP1蛋白表达量增加了1.3至2.6倍，以达到正常人的8％至26％之间。更重要的是，与未接受治疗的对照组相比，接受AAV基因治疗的患者，语言能力和运动能力的下降速度明显减缓，其中接受治疗时年龄最小的儿童效果最明显。
值得一提的是，BioMarin制药公司开发的治疗CLN2病的疗法——Brineura，已于2017年被FDA通过，该疗法是直接向脑脊液输入重组TPP1蛋白。但是BioMarin制药公司的这项疗法使用非常不便，需要每两周在无菌环境中进行一次输入，每次输入需要4-5小时，这对几岁的儿童来说，无疑是非常痛苦的。而且，该疗法每年费用高达70万美元。
总的来说，直接向大脑中枢神经系统通过AAVrh.10递送CLN2编码序列进行基因治疗是安全的，并且在18个月内仍具有治疗益处，减缓了CLN2疾病引起的神经功能下降的速度。该AAV基因疗法，相比BioMarin制药公司的输入重组蛋白TPP1的疗法来说，不需要频繁用药，更为方便，但是效果要低一些。
因此，还需要进一步探索更有效的中枢神经系统基因递送策略，同时考虑联合免疫治疗以及提高治疗剂量等多种方式，提高基因治疗效果。此外，为了获得更好治疗效果，CLN2病的基因治疗应尽早开始，最好在出现症状前就开始治疗，这就需要早期基因筛查，将CLN2病添加到产前诊断和新生儿普查之中。
Ronald Crystal教授，是基因治疗领域顶尖专家，是全世界第一个使用重组病毒作为体内基因治疗载体的人，曾开发了FDA批准上市的α1-抗胰蛋白酶缺乏症疗法，并创建了基因治疗公司XyloCor Therapeutics。
早在2004年和2008年，Ronald Crystal教授先后两次使用AVV病毒载体治疗CLN2病，之前的两次使用的是AAV2，此次使用的是AAVrh.10，转导效率更高，治疗效果更好。