以毒攻毒!细菌版“隐秘而伟大”

作者: 董宇轩

来源: 科学大院

发布日期: 2020-12-01

本文探讨了细菌在肿瘤治疗中的应用历史和最新进展,介绍了细菌疗法的发展历程、原理及其在肿瘤治疗中的潜在价值,以及合成生物学在优化细菌疗法中的作用。

今年,以色列魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)领衔的一支科研团队发现,在人类的肿瘤里,存在许多细菌。虽然这一发现是否有助于疾病治疗还需要探索,但是人们早已发现“肿瘤”和“细菌”之间存在着某种关联。科学家利用细菌治疗癌症早已不是什么新闻。从卡介苗治疗膀胱癌到依靠肠道内细菌精准打击癌症细胞,和免疫细胞周旋,定殖抗击癌细胞,让细菌为我所用可不是脑洞故事。

细菌治疗肿瘤,其实并不是一个新颖的想法。它的历史可以回溯到至少150年前。19世纪初,德国临床医生Busch医生发现患有恶性肿瘤的患者在感染丹毒后(现在称为化脓性链球菌),患者的病状得到了相应缓解。后来,外科医生William B. Coley经其启发,通过阅读总结大量的恶性肿瘤病例,产生了一个大胆的想法:也许细菌可以对恶性肿瘤起到一个“以毒攻毒”的治疗效果!

19世纪中叶,Coley为了验证自己的想法,做出了一个大胆的尝试:是不是可以有目的性地让恶性肿瘤患者主动去感染化脓性链球菌呢?抱着治疗肿瘤的一线希望,他付诸行动,结果令人惊喜,一名头颈癌患者感染化脓链球菌后居然康复了!但是,由于用活细菌治疗毕竟存在着极大的安全风险,患者很容易因为感染细菌而失去性命。

Coley随后对细菌进行了灭活处理,消除了这一安全隐患,这就是如今为人津津乐道的Coley毒素(Coley’s Toxins)。

恶性实体肿瘤中分布着复杂的脉管系统,就像“占山为王”的“土匪”,依赖新生血管源源不断的掠夺给养,这为实体肿瘤的后续生长及转移提供了物质基础和必要条件。实体肿瘤中的血管大多走形扭曲,血液流通不畅,这导致了大部分药物分子很难深入实体瘤内部,从而大大削弱了药物分子的抗癌作用。

但对于细菌来说,这恰恰是个好消息。由于血液流通不畅导致实体瘤内环境缺氧,从而形成中心厌氧区,氧气浓度恰恰成为了细菌感知及靶向肿瘤微环境的重要信号之一,这为细菌的潜入、定殖提供了极大的生存空间。

细菌一方面具备着上述所说的天然靶向肿瘤的能力;另一方面,又易于进行基因工程改造。目前,有关细菌治疗肿瘤的报道越来越多。如破伤风梭菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、单核细胞增多性李斯特菌等条件致病菌以及大肠杆菌、嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌、中华短芽孢杆菌等非致病菌。在群星璀璨般的明星菌株中,最具里程碑意义的当属卡介苗(Bacillus Calmette‐Guérin, BCG)。

如果把我们的免疫系统比作所向披靡、战无不胜的军队的话,癌细胞就好比打入我军内部的间谍,它不仅能利用狡诈的手段释放信号分子蒙蔽免疫细胞的“双眼”,还能策反我们的“安全卫士”替恶性肿瘤充当 “保护伞”,为肿瘤细胞的增殖“保驾护航”。正所谓解铃还须系铃人,考虑通过重新唤醒我们机体的免疫细胞的方式,擦亮它们的双眼,再去消灭癌细胞,这也许会成为治愈癌症的突破口。

合成生物学的发展使沉寂百年的细菌疗法重新焕发了生机。合成多功能的基因线路,有助于优化细菌更加有效地弥补天然细菌治疗肿瘤的缺陷,例如对病原菌进行减毒处理,可以让其更安全;对细菌的游动能力进行改造能够使其活动性更强;对细菌表面的某些蛋白进行修饰,又可以使其像钥匙与锁头一样,与机体内的细胞特异性结合。

总的来说,无论传统疗法、“诺奖疗法(免疫疗法)”还是细菌疗法,从基础研究到临床测试再到造福患者仍有着很长的一段路要走,还有太多的瓶颈难题没有攻克。相信随着科学家的探索,我们能够看见战胜癌症的曙光。

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