能治糖尿病的胰岛素,也能用来害命

作者: Hazel

来源: 果壳

发布日期: 2020-06-11

科学家发现杀手芋螺的胰岛素在改造后可以成为效果更好的降血糖药物,并探讨了其与人类胰岛素结合的可能性,以制造出有效性和实效性都高的胰岛素。

作为调节血糖的激素,胰岛素在人体里有着不可或缺的作用。一旦缺乏,则会引起血糖过高、糖尿病等症状。然而,它在自然界当中,却可能还是一种“毒药”。

杀手芋螺(Conus geographus)又叫“地纹芋螺”,是一种毒性很强的贝类生物。在捕猎过程中,它们会释放胰岛素来“饿晕”猎物。科学家最近发现,杀手芋螺的胰岛素在改造之后,可以成为效果更好的降血糖药物。

芋螺类动物都是娴熟的捕食者,捕猎过程堪称凶猛。在捕鱼过程中,芋螺常用毒液来麻痹或毒杀猎物。杀手芋螺则是另一种策略——它会先张开“血盆大口”,释放毒液到周边的水域里,将一群鱼麻痹之后,再猎物一口吞下。杀手芋螺的毒液不仅可以杀死鱼类,历史上甚至有人类命丧杀手芋螺的案例。而在杀手芋螺的毒液成分当中,就有胰岛素。

杀手芋螺的体内会生产两种胰岛素。

一种和其它软体动物体内的胰岛素类似,用于调节自身血糖;另一种则与杀手芋螺的猎物——鱼类体内的胰岛素高度相似,而且只在毒液囊靠近喷射端的地方表达,在毒液中浓度很高,被称为“毒液胰岛素”。“毒液胰岛素”可以降低鱼类的血糖。在鱼缸里加入这种胰岛素之后,斑马鱼的血糖降低了,原本正常的斑马鱼幼鱼,游泳时间和游动频率也都有了明显的下降。

因而,这种“毒液胰岛素”很可能是杀手芋螺用来捕猎的——当它们向周遭水里喷射毒液的时候,不仅能用神经类毒素来麻痹猎物,还能用胰岛素让猎物出现低血糖,从而活活饿晕过去。

但人类与鱼不同,这种胰岛素也能降低人体的血糖吗?科学家用小鼠模拟了人类的1型糖尿病。糖尿病主要分为1型和2型两类,1型糖尿病患者的身体无法产生足够的胰岛素,2型糖尿病患者则往往无法对正常浓度的胰岛素作出响应。

因而,注射胰岛素是治疗1型糖尿病的主要方法。研究者给“1型糖尿病小鼠”分别注射了杀手芋螺的“毒液胰岛素”或是人类的胰岛素。结果发现,这两种胰岛素都可以与胰岛素受体紧密结合,激活胰岛素的信号通路,从而有效地降低小鼠的血糖。相比于人类的胰岛素,这种“毒液胰岛素”的有效性有些低,只有浓度比人类胰岛素高20倍时,它才能在老鼠身上达到相似的降血糖效果。

但是,这种胰岛素却有可能解决人类胰岛素“起效慢”的问题。人类胰岛素会自发聚集成“铰链”的结构,等到需要时,“铰链”必须分开成单独的个体,才能达到降低血糖的作用——解开“铰链”的过程,使得人类胰岛素不能在短时间内迅速发挥作用。而毒液胰岛素则不存在“铰链”的结构,一直都以单体的形式存在,因此很有可能起效更快。

既然如此,我们能不能把人类胰岛素和毒液胰岛素的优点相结合,制造出有效性和实效性都高的胰岛素呢?最近,《自然·结构与分子生物学》杂志上刊发了一项研究,来自犹他大学和墨尔本大学和研究者,试图制造出了这样一种新型的“迷你胰岛素”。研究者将收集来的芋螺进行分类。“迷你胰岛素”来自人类胰岛素与毒液胰岛素的结合。研究者删除了人类胰岛素里会使之形成“铰链”的部分,确保它可以保持迅速起效的单体状态。

他们还发现,给人类胰岛素替换上四个毒液胰岛素中的氨基酸之后,可以显著提高人类胰岛素片段的降血糖功能。他们在大鼠体内对这种“迷你胰岛素”进行了评估,发现它降低血糖的效果和速度都和处方药赖脯胰岛素类似,比天然的人类胰岛素起效更快。同时,“迷你胰岛素”和人类胰岛素一样,不会在老鼠体内产生额外的抗体反应。

研究者表示,“迷你胰岛素”潜力巨大,除了效果好、见效快之外,它还是目前为止所有活性完备的胰岛素当中最小的,这让它合成起来十分容易。在下一代糖尿病的治疗方法里,或许会有它的一席之地。

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