天才的接力:从噬菌体到“药王” | 2018诺奖原创

作者: 王承志

来源: 知识分子

发布日期: 2018-10-04

本文讲述了乔治·史密斯教授因发明噬菌体展示技术而获得2018年诺贝尔化学奖的故事,以及该技术在基因克隆和抗体工程领域的应用和影响。

昨天,得知乔治·史密斯教授获得今年诺贝尔化学奖,我很为其感到高兴。2009年我到美国密苏里大学癌症研究中心Abraham Eisenstark教授的实验室学习。当时实验室的冰箱里有数千种噬菌体,我翻看实验室日志时发现其中很多来自史密斯实验室。

后来史密斯来实验室交流时,我才知道当年Eisenstark教授在密苏里大学任生命科学院院长时,在一次和史密斯的交谈中对其各种奇思妙想大加赞赏,于是把史密斯招募进密苏里大学。在史密斯的影响下,Eisenstark对噬菌体产生了浓厚兴趣,并倾注了后半生的时间。Eisenstark教授不止一次在实验室里说道:史密斯是个真正的天才,他迟早会成为密苏里大学第一位获得诺贝尔奖的教授,希望我能活到那一天。

幸运的是,史密斯教授终于迎来了他的荣誉;不幸的是,上个月Eisenstark教授已经与世长辞,未能见证这历史性的一刻。20世纪80年代上半叶的时候,史密斯开始研究噬菌体。噬菌体是一种感染细菌的病毒,虽然个头小,却是当时分子生物学家所钟爱的物种之一,因为其结构简单,培养方便,但却蕴含着分子生物学家所关心的很多基本的生物学问题。

阿尔弗雷德·赫尔希和玛莎·蔡斯因使用噬菌体为材料发现了DNA是遗传物质而获得1969年诺贝尔生理学或医学奖。从此后,噬菌体帮助分子生物学家攻城拔寨,接连在DNA和RNA聚合酶、连接酶、核酸内切酶和核酸外切酶领域取得突破性进展。史密斯最初接触噬菌体时,准备用它来干一件当时非常时髦的事:基因克隆。

当时科学家已经知道基因是生产蛋白质的“密码”,但是生物体内的基因成千上万,要找到生产某个蛋白质的那个特定基因无异于大海捞针。1985年,史密斯发表了这种方法,并取名为“噬菌体展示”。噬菌体展示技术,第一次把蛋白和对应的基因在一个极其简单的系统里直接建立了联系,解决了之前分子生物学家最为头痛的问题之一。科学的发展经常难以预测。

噬菌体展示还没在基因克隆领域大展神威,却成为另一群科学家——抗体工程科学家的突破性武器。抗体是免疫系统产生的一种生物大分子,用来结合入侵机体的外来物从而保护机体。抗体有个特性,就是和其识别的物质(通常被称为抗原)的结合具有很强的特异性。抗体学家希望用这个特性来生产药物。1990年,格雷戈里·温特实验室也发表文章,他们在噬菌体表面展示筛选了一种溶菌酶的抗体,还表达了这种抗体。

经过实验,发现经过噬菌体展示筛选出来的抗体在ELISA实验中和动物来源的抗体一样好用。温特的实验中,用特异的抗原去把能和其结合的噬菌体给筛选出来,这些噬菌体表面展示的抗体片段已经具有和目标抗原结合的特异性。筛选出来的噬菌体经过突变并重复上面的过程,就可以得到结合力更高的抗体。经过几轮筛选,通常可以得到特异性非常好的抗体。史密斯发明噬菌体展示时,使用抗体去识别表面展示有特定抗原的噬菌体。

而温特反其道而行之,使用噬菌体展示抗体,再用抗原去识别。虽是概念简单的易位,却大大拓宽了噬菌体展示应用的范围。

现在,噬菌体展示技术正被大量用于抗体药物的研发。在已经上市数十种抗体药物中,使用噬菌体展示技术研发就的有近10种。史密斯、温特以及其它众多科学家的天才构想在三十年间彻底改变了抗体工业和制药工业,也为人类健康事业做出了突破性的贡献,获得诺贝尔化学奖可以说是实至名归。

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