2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者:詹姆斯·P·艾利森和本庶佑(Tasuku Honjo)。获奖理由:他们通过抑制免疫负调节机制,发现了新的癌症治疗方法。
复旦刚发科学大奖,即遭海内外科学家质疑。饶毅在其微信发表短文:1901年的第一次诺奖就欠日本科学家一个奖。今天诺奖再度落免疫学领域。免疫学家,清华大学医学院院长告诉我们为什么日本应该获得诺奖。
詹姆斯·P·艾利森是谁?艾利森在德克萨斯大学奥斯汀分校,于1969年和1973年,分别获得微生物学学士和生物学博士学位。1974至1977年间,艾莉森在斯克利普斯研究所完成博士后工作。2015年,他因“发现并发展了一种单克隆抗体疗法,促进免疫系统对抗癌症”获得拉斯克临床医学奖。
T细胞是人体内一种免疫细胞,它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体的侵扰,还是体内的“免疫监视员”,能够及时发现并清除体内的异常细胞,将某些疾病扼杀在摇篮中。恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往被抑制的,使肿瘤能够发展、扩散。
20世纪90年代,詹姆斯·P·艾利森意识到,CTLA-4可能起着免疫抑制的作用。1994年和1995年,布鲁斯通和艾利森各自通过研究,阐述了CTLA-4能够抑制T细胞活化。同年,华裔科学家麦德华和美国免疫学家阿琳·H·夏普分别在小鼠中敲除CTLA-4基因,发现小鼠在出生几周后,就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”而死亡,从而更加证实了布鲁斯通和艾利森的发现。
艾利森和实验室的博士后戴纳·利奇设计出抗CTLA-4分子的抗体,将其注射入患有肿瘤的小鼠体内,期待其能与CTLA-4分子结合,“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。结果不出所料:小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了。此外,由于免疫系统具有“免疫记忆”功能,注射了抗CTLA-4抗体的小鼠拥有了对肿瘤的记忆:即使2个月后再向小鼠体内注射肿瘤细胞,免疫系统也能对其产生攻击。
2010年,伊匹单抗的第一个III期临床试验结果公布:与传统疗法相比,伊匹单抗能将晚期黑色素瘤的存活时间从6.4个月延长到10个月。2011年,美国食品药品监督管理局批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤。继伊匹单抗之后,越来越多的免疫疗法,如抗PD-1抗体陆续出现,治疗范围也从黑色素瘤扩展到了其他多种肿瘤,由艾利森开启并发展的肿瘤免疫疗法方兴未艾。
解读:为什么是日本免疫学获得诺奖?日本的免疫学非常强大,多个学者做出了非常重要的贡献,推动了免疫学的发展。坂口志文发现了调节性T细胞,解释了人体免疫耐受的基本机制,调节性T细胞也常常被肿瘤利用来抵御免疫杀伤。本庶佑发现了PD1分子,一个重要的免疫检查点,针对它的药物成为广谱的肿瘤免疫治疗手段。他的另一个更主要的贡献是发现了AID分子,这个分子对于B细胞产生抗体是必不可少的。
审良静男在TOLL样受体方面做出非常优秀的工作,一直是全世界论文引用最高的生命科学家之一。岸本三和发现白细胞介素-6及其受体和信号传导机制,其参与发现针对IL-6受体的药物开发,已经批准用于自身免疫疾病的治疗。谷口维绍克隆了干扰素和白细胞介素-2这些重要的免疫调节分子。
日本政府非常重视免疫学,建设了世界水平的免疫学机构。他们在横滨建立了RIKEN的免疫学与过敏研究所。2010年前后,日本政府集中力量在大阪大学建立免疫学全球前沿中心,每年投入2亿美金,把审良静男, 谷口维绍和岸本三和等都纳入,重点打造诺奖团队。
1992年,本庶佑的研究团队第一次在T细胞上发现了PD-1分子。当时他们对PD-1的功能并不清楚。为了解PD-1的功能,研究团队花了一年的时间将小鼠的PD-1基因剔除,并观察其结果。六月后,研究团队解剖死亡小鼠发现,其身体的各部分都有问题。研究发现,缺乏PD-1会造成小鼠的自体免疫疾病,小鼠体内的免疫反应过强,攻击自身细胞。从某种意义上来说,PD-1就相当于免疫系统的刹车器。
“癌症免疫疗法”的思路即是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞。而抑制PD-1则能够活化T细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。本庶佑在1999年发表了成果报告,但他没有因此止步,在接下来的研究中,他开始将这一研究结果应用于感染症或癌症方面的治疗。
2014年PD1阻断药物纳武单抗OPDIVO在日本首先获得批准。这一新药作为具有划时代意义的“癌症免疫疗法”备受世界瞩目。
该疗法同时也被Science评选为2013年的“年度突破”之一。和传统的抗癌药物相比,纳武单抗的优势突出:首先它可以针对任何癌症;第二它的副作用小;第三,即便是癌症晚期,如果一开始有疗效,就能一直有效,可以多次投药。这与靶向药物不同,靶向药物主要与抑制特定类型癌症增殖的因子相关,阻碍免疫检查点类的药物能够成为治疗各种类型癌症的广谱药物。
本庶佑预测:“不久的将来,现在的抗癌药物几乎都将不再使用,所有的癌症都会用PD-1抗体来治疗。”但药物昂贵的价格,以及对不同患者的疗效,将是该药物接下来需要面对的重要课题。