尽管人类在维护自身健康的能力方面已经有了显著的提升,仍然要清醒地认识到,面对肿瘤和糖尿病等复杂性疾病的危害,人们的防治能力依然存在着相当的局限性,临床决策的潜在风险难以避免。正因为治疗有风险,医学更需要信任。
世界已经进入老龄化社会,人类今天的预期寿命比过去有了明显增加。这充分表明人类对自身健康状态的控制和维护能力有了长足的提升;科学和医学的进步显然在其中起到了极大的作用。但是,我们在对科学和医学控制疾病的能力充满信心的同时,也要认识到临床实践中依然存在着不确定性这样的“诸葛亮困境”。
在当今的临床领域,充满了各种成功或者失败的案例,各种专业或者非专业的经验和建议。这些往往成了患者或者患者家属做治疗决策的基础。例如,美国研究人员通过对大约20年汇集的乳腺癌和前列腺癌临床数据的分析揭示,有些肿瘤病人可以不治而愈。于是乎人们相信,某些情况下即使体内有了肿瘤,也可以不用治疗。显然,如果采用这样的决策方式实际上是用患者自己的生命去冒险;美国苹果公司的创始人乔布斯就是这样一个典型。
医生作为专业人士,有理由期望他们能够成为真正的诸葛亮,药到病除,妙手回春。早期的医学属于经验医学,治疗决策主要取决于医生的个人经验,存在明显的主观性和局限性;临床经验按照现行医学的循证等级被定为第4级,仅仅比第5级“细胞试验或者动物试验”略高。
随着20世纪循证医学(Evidence-based medicine)的出现,医生的治疗决策主要依靠“临床诊疗指南”;这类指南建立在“随机对照试验”(Randomized controlled trial, RCT)获得的临床证据之上,其客观性和科学性显然有了很大的提高;因此,随机对照试验的循证等级最高,为第1级。
但是,这种基于大样本和统计分析的临床指南在临床实践中却往往表现得不够精确,于是又有了当前流行的强调个体化的精确医学(Precision medicine)。然而,不论是什么类型的医学,有一点很难改变,那就是医生依然逃脱不了“诸葛亮困境”,即医生在做临床治疗决策时,对疗效并不总是有绝对的把握;因此治疗决策是否正确是一个概率问题。
人们也许都听到过医生在临床实践中常常采用的术语:“一线治疗”和“二线治疗”等;例如2017年6月在美国芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会(ASCO),公布了关于肝癌III期临床研究成果:索拉非尼仍是中晚期肝癌的一线治疗药物,但是,针对基因MET抑制剂(Tivantinib)作为索拉非尼治疗失败后治疗肝癌的二线治疗药物,并没有表现出很好的疗效。
人们常常提及美国医生特鲁多(E. Trudeau)的墓志铭,“偶尔去治愈,常常去缓解,总是去安慰”(To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always)。
笔者认为,这句话很好地反映了医生在治疗肿瘤、糖尿病等复杂性疾病所面临的“诸葛亮困境”:去安慰病人是医生最有把握做到的;为病人缓解病痛对医生而言也有较大的把握;但是,治愈疾病的概率则要小得多;医生在治疗时不论采用什么样的治疗方案,并不能确保一定能够治好病人。慢性病是复杂性疾病。
20世纪中叶,随着遗传信息载体DNA双螺旋的发现,以及对生物功能执行者蛋白质的结构和功能的揭示,诞生了一门新学科——分子生物学,把生命活动还原到分子层次上进行研究和解释。
这种还原论模式还延伸到疾病研究领域,把危害人类的肿瘤和糖尿病等慢性非传染性疾病都称为“分子病”(Molecular diseases),认为这些疾病的发生发展基本上源于机体内个别基因或个别蛋白的功能异常;形象地称为“一个基因一种疾病”(One gene, one disease)。
还原论指导下的研究者普遍认为,不论是什么样的疾病,只要找到了特定的致病基因或者蛋白质,就能够针对这些分子靶标开发出相应的诊治方法,从而有望治愈该疾病。正是基于这种乐观的预期,美国政府1971年启动了世界级抗击肿瘤的“战争”(War on cancer)。遗憾的是,疾病并不是人们想的那样简单!
44年后,美国著名肿瘤研究专家温伯格(R. Weinberg)在《Cell》杂志上用“一个完整的循环:从无尽的复杂性变为简单性然后又重回复杂性”为题,回顾了这场失败的“肿瘤战争”。
肿瘤细胞具有逃脱体内免疫系统攻击的能力。近年来,阻断肿瘤免疫逃逸能力的免疫治疗方法已经成为了抗击肿瘤最有效的手段;例如免疫检查点抑制剂PD-1抗体可以将转移性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%,将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%。但是,这个药物并非对每个患者都有效,例如转移性黑色素瘤患者中仍有一半以上的患者没有获得疗效。
随着核酸测序技术和分子影像技术等分析能力的提升,人们能够在个体组织水平上开展单细胞和单分子等更为精细的研究,进而看到了机体广泛存在着内部异质性(Intra-heterogeneity)。过去的肿瘤克隆理论认为,一个肿瘤通常是从一个具有特定的基因突变的异常细胞扩增而来;因此,这个肿瘤组织中的每一个肿瘤细胞应该具有相同的基因组变异。
医学需要信任。假如本文中提到的乔布斯的故事是另外一种版本:不治而愈;我们是否就有理由去否定医学,放弃治疗?从上面的讨论可以看到,不论是患者还是医者,在做治疗决策时都不能排除潜在的风险。虽然医学界有时发生过德国著名记者布莱克(J. Blech)的畅销书《无效的医疗》中描写的“手术刀下的谎言和药瓶里的欺骗”那样的个案,但更多时候医疗的无效是源于疾病的复杂性和医学能力的有限性。