对于癌症患者来说,肿瘤转移如同噩耗。科学家试图从遗传、细胞以及分子机理上理解它,令人欣慰的是,我们已经看到一丝曙光。肿瘤晚期病人往往会发生肿瘤转移,这时候无论放疗还是化疗,效果都比较差。肿瘤转移是临床上治疗必须面对的难题之一。
最近,美国《科学》杂志以专刊的形式,邀请该领域的顶尖学者集中论述了肿瘤转移的最新进展以及前沿研究,这些文章不仅提供了有趣的研究思路,同时也指明了抗肿瘤药物研发和临床治疗的方向。
作为一种演化过程的肿瘤转移,目前,人们对于发生转移的疾病(如恶性肿瘤),治疗理念仍没有完全转换过来,当然现在这类疾病大多数还不能治愈。肿瘤转移可以发生在肿瘤早期,也可能是晚期,通常晚期更为常见。
肿瘤组织的遗传演化研究,可以揭示原发灶或转移灶的时空演化,厘清其中的基础问题,可让我们发现潜在的治疗方法。最近研究发现,肿瘤宏观环境(染色体畸形)变换在肿瘤转移中的作用,但这些研究若移植到临床应用上,还需假以时日。我们需解决肿瘤靶向性效率、特异性、安全性等问题。肿瘤可以通过多个路径完成转移,它们具有不同的发生机制。
随着单细胞RNA测序技术的发展,越来越多的肿瘤组织和细胞可以得到精确的基因分型和表型识别。4月8日,《科学》杂志的一篇文章,测序了19名黑色素瘤病人的单细胞样本,共计4645个不同的肿瘤细胞,平均每名病人测了244个肿瘤细胞。这些细胞样本含有恶性肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤间质细胞以及内皮细胞。
研究结果发现,同一肿瘤中不同组织的恶性程度不一样,转录(RNA水平)的异质性也不一样,这与细胞的周期、组织位置、耐药性等密切相关。通常,恶性肿瘤具有以下两种特征:高表达小眼相关转录因子(MITF)转录因子,或低表达MITF转录因子同时具有较低的AXL受体络氨酸激酶水平。
在临床上,肿瘤组织的低氧状态与缺氧诱导因子(HIF)的激活与肿瘤转移、耐药性、耐放疗性以及病人的生存期相关。肿瘤发生转移是引发癌症患者死亡的首要原因,这会涉及到肿瘤组织与其微环境的相互作用。低氧环境是一个重要的微环境因子,它会促进肿瘤转移发生。临床上,我们可以检测到多个类型的低氧肿瘤组织中都会高表达缺氧诱导因子-1(HIF-1)和缺氧诱导因子-2(HIF-2),这往往预示着肿瘤患者较差的生存率。
肿瘤治疗的基本原则大体如下:促进肿瘤发生或转移的因素,我们要抑制它们;抑制肿瘤的因素,我们要不断培育壮大。如果噬中性细胞可以促进肿瘤转移,肿瘤中的噬中性细胞就可以作为潜在的药物靶点。那么问题来了,噬中性细胞到底是抗癌卫士还是帮凶?如今这一问题的答案越来越明确了,2014年至2015年间,有4篇论文表明,多个组织器官肿瘤中的噬中性细胞,其实是起帮凶作用的。
尽管肯尼迪时代美国就提出要攻克癌症,科学家对癌症的了解已有数十年历史,但仍有许多基础问题没有研究透彻。单单拿肿瘤转移来说,听起来简单,不就是一个原位肿瘤细胞扩散到身体的其它组织中吗?其实这个过程蕴含不少的基础问题。比如,转移出去的癌细胞(种子细胞)是否和原位瘤的细胞类型一样?
尽管不少理论模型都提出数个“种子”细胞迁移后,就能形成新的转移灶,但现在越来越多的证据表明,“种子”细胞在新器官组织中安营扎寨是多种细胞相互集合协作完成的。这些证据有来自动物模型的,也有来自临床病人的。