鲁白：记忆的科学｜视频
知识分子
2016-02-26
导语：2016年1月16日，《知识分子》主编、清华大学教授鲁白在听道论坛－知识分子专场中，带来了关于记忆研究的公开演讲，为现场及通过暴风影音直播的数千万观众解读了人脑记忆运作的奥秘。饶有趣味的是，来自科学研究的结论与文学家对生命的洞察居然有异曲同工之妙。
鲁白在演讲结尾引述了著名魔幻现实主义作家马尔克斯的一段话：Life is not what one lived, but what one remembers it and how one remembers it in order to recount it. 意思就是：生命的真谛不是你活过多少，而是你能记住和描述多少。
演讲 | 鲁白（《知识分子》主编、清华大学教授）
视频制作 | 听道
视频校对 | 王国磊
记忆的科学
我们的生活离不开记忆，记忆是动物与非动物的最大差别之一，也是最重要的认知功能。想象一下，如果你刚吃完就忘了已经吃过了，吃了什么，那是一种什么样的场景？
Gabriel Garcia Marquez是一位哥伦比亚作家，1982年诺贝尔文学奖得主。他的小说《百年孤独》中的一章，写了一个小故事：一场瘟疫，使得小镇的居民们都得了失眠症和健忘症。
他们忘掉了自己过去的经历，然后又忘掉了周围物件的名称和功能。于是他们就将家里所有的物件都贴上标签，可是很快他们发现，自己连标签上字的意义也忘掉了。最后他们再也认不得别人，甚至意识不到自己的存在。由此可见，记忆对我们的日常生活有多重要。
记忆到底是在哪里发生的？我们有一句俗话叫做：将谁谁谁的话牢牢地记在心上。那是错的，心是不能用来记忆的。人类对记忆的了解，很大程度上要归功于一个人。
名叫亨利·莫莱森 (Henry Molaison，H.M.)，既不是一个医生，也不是一个科学家，而是一个普通人，是一位病人。在27岁的那年，他的癫痫发作得实在太严重了，医生不得不决定对他进行开颅手术，将他双侧的颞叶皮层包括一个叫做海马的脑结构给切除掉了。他的癫痫得到了控制，但是医生意外地发现：在手术以后，H.M.的记忆出现了严重的障碍。
左边这张图，显示了人的大脑的结构，蓝色的这部分叫做海马。H.M.的医生正是用手术把海马切除了。右边这张图，显示了H.M.脑核磁共振图像：黄色标记的圈标明两侧的海马都已经被切除。H.M.的手术提示脑子里的海马结构对记忆至关重要。
我们现在知道记忆有很多种，按照时间的长短来分，可以有短时记忆和长时记忆。短时记忆一般以秒和分钟来计算。长时记忆可以小时，天、甚至月、年来计算。
另外一种记忆的分法，是按照记忆的功能。有一种记忆叫做工作记忆（Working Memory）。这种记忆是我们用来记电话号码，或者将某种信息hold住几秒钟，以便做出下一个决定或判断。这是一种短期记忆，用完以后后就扔掉，不需要保存，有点像计算机里的RAM memory。另外一种记忆叫做情节记忆，也叫作场景记忆（Episodic Memory），它是用来记住在一定的时间和空间当中的事务和情节。
比如大家今天听我演讲，听完以后会记住相当一部分内容，这种记忆就叫做情节记忆。还有一种记忆，叫做语义记忆（Semantic Memory），那是一种非常长期的、需要重复形成的记忆。比如你家的地址是什么，你妈妈的名字叫什么。
有趣的是，H.M.的手术以后，医生们发现：他的工作记忆没有问题，语义记忆也没有问题。他的问题主要出在情节记忆。而且他对手术前已经形成的记忆保留完好，但是手术后不能形成新的记忆。这个意外的发现，使人们想到，海马可能是主要参与情节记忆的形成。
通过长期的研究，人们意识到：记忆是可以由基因来调控的。什么是基因？在细胞里面有细胞核，核里有染色体。染色体展开后，是一种很长很长的双链线性分子，叫做DNA。
DNA的遗传信息是通过碱基配对来传递的，一共有四种碱基：ATGC，A与T相配对，G与C相配对。人类染色体上的DNA片段，由ATGC的不同排列组合而成，形成很多基因，通过转录和翻译，产生了很多种蛋白质。蛋白质是一切生物学过程的主要执行者。有一种非常重要而且有趣的现象，叫做DNA polymorphism。我们每个人身上的DNA，99.999%都是一样的，但是少数单个的碱基会出现变异。
A变成了T或C，G，等等。这种单核苷酸变异叫做single nucleotide polymorphism，英文缩写是SNP。正是由于这种非常少量的SNP的存在，造成了个体的差异。今天在座的这么多人，每个人都是不一样的。你的长相，身高，个性脾气，甚至你的认知功能，都是有差异的。
那么人的记忆有没有差别呢？这个记忆的差别是不是由某种基因上的SNP造成呢？这种基因怎么样调控记忆的呢？这些都是非常困难而有趣的生物学问题。我们实验室与另外一位精神科医生Danny Weinberg合作，对这一系列重要的问题进行了研究，取得了突破性的进展。
在人类所有的基因当中，对记忆最重要的一个基因，叫做BDNF，Brain-derived Neurotrophic Factor，中文叫做脑源性神经营养因子。BDNF基因上有一个SNP，在196位上从G变成了T，使得BDNF蛋白中的第66位的氨基酸从Valine变成了Methionine，BDNF有了所谓的V型和M型。
人有两套染色体：如果两个BDNF都是V型，我们把它叫做VV；如果是只有一个V，另一个是M，那么就是VM，如果两个都是M型，我们叫MM。
我们做了三个实验，得出了三条很重要的结论。
第一个实验，就是所谓的功能性核磁共振fMRI。我们让志愿者进入核磁共振，请他们做情节记忆的实验。这时，脑子里的海马会被激活。
我们把志愿者的脑影像学图分成两组，一组是来自VV，另外一组是至少带一个M的志愿者，然后将这两组图一减，剩下的亮点，就是他们两组人的差别所在。我们发现，这两组人的差别，主要就在海马这个地方。M的携带者在做情节记忆时海马的激活相对比较少。所以我们得到的第一个结论是，BDNF M型携带者海马功能较弱。
第二个实验，直接看BDNF基因型对记忆的影响。我们从非常多的志愿者中，选出一批人来做行为学实验。
他们的平均年龄在35岁左右，男女的比例基本上是一比一，教育程度是大学毕业，阅读的能力几乎都是百分之一百以上，我们也测了他们的IQ，他们的IQ也基本相似。然后我们来做三种不同的记忆的测试，我们发现不同BDNF基因型的人，他们的工作记忆没有差别，语义记忆也没有差别，唯一有差别的是情节记忆。这张图显示的，VV的人分数最高；VM的人差一点，MM的最差。这个差别可能达到15%到20%。
所以我们的第二个结论是，BDNF的M型，他的情节记忆会有所下降。
第三个实验，为什么BDNF基因型的这么小的一个差异，会造成情节记忆的下降呢？这里我们首先要了解的是，BDNF到底是什么样的一个蛋白。BDNF是脑源性神经生长因子，它的主要功能是促进神经细胞生长和神经细胞之间的连接。当神经元放电的时候，BDNF就会从细胞中释放出来，调节神经细胞功能。
我们通过体外的实验发现，M型BDNF比V型BDNF的释放少了那么一点，少大概10%-20%的样子。所以我们的第三个结论是，BDNF基因上一个碱基的变化，会造成BDNF蛋白释放的下降。
总结一下，V型BDNF的人和有M型BDNF携带的人有的差别在哪里呢？M型BDNF携带者，他们海马神经元在进行活动的时候，所释放的BDNF有所下降。这导致了他们的海马在记忆活动中的的活化相对弱一点。因为海马的活化对情节记忆至关重要，所以这些人在行为上就表现为情节记忆相对较差。
这个工作一发表，马上得到了科学界的广泛重视。为什么大家认为这个发现很重要呢？
第一，这是有史以来首次找到了调控人类认知功能的基因，而且是选择性的调控情节记忆，对其他记忆没有影响。第二，一个蛋白上单个氨基酸这么小的一个变异，造成认知功能上的差异。这就解释了人跟人之间的个体差异,是有遗传学基础的。第三，这也代表了一种新的研究方式，就是先找到人的某种SNP，比较人的行为学，影像学的差异，然后再揭示其细胞生物学和分子生物学机制，这是一种所谓的反向的转化医学研究。
BDNF的V型和M型，是一种非常常见的DNA多样性。据统计有20%的白人，是M型的携带者。中国人更高，有50%左右。也就是说，在座的听众中，有一半的人都是M型的携带者。大家可能开始担心了，你们会问，我是V型还是M型？如果我是M型，会不会对我的记忆，或者脑功能的其他方面，造成什么影响？一个不可置疑的现象，BDNF M型携带者对情节记忆有比较差的表现。这就使人想到，M型携带者与老年痴呆症有没有关联？
事实上有比较多的研究证明，M型携带者并不见得更容易得老年痴呆。但是，当他们得了老年痴呆后，退变速度可能比非携带者更快。
老年痴呆症，是1901年，由德国医生阿尔茨海默发现的。在那一年，他看了一个病人，叫Auguste D。他发现这个病人有非常严重的记忆力缺陷，然后逐渐有一系列脑功能的紊乱，最后完全丧失记忆。六年以后，她去世了。
通过对Auguste D的脑子的解剖，Alzheimer医生发现有两个非常重要的现象。一是病人脑子里面有很多蛋白质沉淀，就是plaque，二是神经细胞中有线状的蛋白聚集，叫做tangle。后来这种病，就用他的名字命名，Alzheimer's Disease, AD，也就是老年痴呆症。事实上AD不仅有短期记忆的退化，还有反应的迟钝，常常伴随抑郁，还有理解力表达力的下降。
老年痴呆的发生和发展有一个变化的过程。从轻度到中度，最后进入重度痴呆期，那时她就认不出亲人，有严重的记忆丧失，生活不能自理，最终就导致死亡。
老年痴呆症越来越成为巨大的社会问题。据WHO的估算，到了2050年，世界上65岁以上的老人中，将有13%患有老年痴呆症。AD也会对社会、对经济造成巨大负担。据统计，美国用于老年痴呆的费用，在2050年将是整个当年GDP的10%，也就是说，假如在2050年老年痴呆症还没有办法治疗，美国的经济将因为这一个疾病而垮台。
老年痴呆的一个非常显著的障碍是海马功能的丧失和情节记忆的降低，而BDNF作为一个神经营养因子，它的主要功能又是调控海马的功能以及情节记忆。所以很容易想到，BDNF可不可以用来做药，治疗老年痴呆症。这个Disney的卡通，给AD病人甚至是正常人喝一个含有BDNF的牛奶，是不是就可以使老年痴呆的病人记忆力得到改善，或者是使正常人变得更聪明。
事实上这是做不到的，因为BDNF是一种蛋白，吃下去之后很快被降解，活性就会随之被破坏。另一方面，BDNF作为蛋白不能通过血脑屏障，无法进入到大脑。因此BDNF本身不能直接作为治疗老年痴呆的药物。
但是，我们可以设计几种药物研发的思路：因为BDNF在体内自然合成，我们可以尝试找到一种小分子药，穿过血脑屏障，促进脑内BDNF的合成。BDNF通过与其受体结合发挥作用，我们也可以设计一种药物，可以与BDNF受体结合，代替脑子里的BDNF发挥作用。还有一种办法是细胞治疗，将能够合成BDNF的干细胞导入脑中。这些研发工作很有挑战性，也很有趣。
最后，我还是要用Gabriel Garcia Marquez的话，作为今天演讲的结语。
在他的自传《Living to Tell the Tale》，中文名叫做《沧桑阅尽话人生》里面有一段的话：Life is not what one lived, but what one remembers it and how one remembers it in order to recount it. 意思就是：生命的真谛不是你活过多少，而是你能记住和描述多少。
这句话非常精彩，阐述了记忆对人生有多重要。换一句话说，如果说人生的信条是应该过一个精彩有意义的生活的话，那么如果你无法记住她，这一壮丽辉煌的生活又有什么用呢？
简言之：人生健忘，白活一场。所以，希望大家能够记住你人生中那一幕幕精彩的故事。
谢谢大家。
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