物质同能量之间的关系是个历史久远的问题。牛顿就曾发问过，物质和光之间难道不可以相互转换吗？对太阳发光机制以及对原子核放射性产物的动能来源的诘问，启发了关于物质与能量之间的等价关系和转化过程的思考。1900年，法国科学家庞加莱认为电磁场有动量mv=(E/c²)c，其中E/c²等价于质量。1903年，意大利人德·普莱托假设以太以光速振荡，而物质是响应以太振荡的，故质量为m的物质具有mc²的潜能。
爱因斯坦首先从相对论的角度理解能量-质量(惯性)等价性的深刻含义。1905年爱因斯坦从相对性原理出发，考虑原子向相反方向发射两束光的过程，得到了关系E=Δmc²，即原子发射出能量为E的光，相应的质量减少为E=Δmc²中的Δm。爱因斯坦自相对性原理得到这个关系式，它意味着能量守恒和质量守恒的合并。
受此启发，普朗克1907年研究了运动体系的动力学，给出了M=(E0+pV0)/c²形式的纳入了热能的质能关系。在谈论质量-能量关系时，质量是惯性质量，或者干脆说就是惯性(Trägheit, inertia)。爱因斯坦得到的是E=Δmc²形式的质能关系，其论证过程包括动能定义不正确、涉嫌循环论证以及未考虑广延物体同质点粒子之间区别等瑕疵。
1911年，劳厄用能量-动量张量概念针对能量-动量张量不随时间变化的情形证明了质能等价关系。m=E/c²形式的质能等价关系的诠释是，静止参照框架内能量为E的广延体系，其作匀速运动时的动力学行为等同于一个质量为m=E/c²的质点。1918年克莱因推广了劳厄的结果，他只需假设系统是闭合的而不要求能量-动量张量不依赖于时间，运用四维高斯定理得到了的质能等价关系，至此质能等价关系的推导才算尘埃落定。
质能等价关系，一如别的物理思想，都是物理学这条连绵河流中的某个节点，都有其渊源。物理学不相信横空出世。