1954年，人类发现第一个具有抗抑郁效果的化合物，离古希腊时代关于抑郁的医学记录已过去二十几个世纪。仅仅隔了34年，1988年，第二代抗抑郁药“百忧解”就获批上市，帮助了不计其数的抑郁症患者，但仍不能满足所有治疗需求。还需要多久，我们才能研发出第三代抗抑郁药？
远在两千五百年前，古希腊医学之父希波克拉底和其著名后辈盖伦分别倡导了影响西方医学界近两千年的四体液学说。
希波克拉底认为人有四种体液：血液、黄胆汁、黑胆汁和黏液，健康是各种体液相互谐调的结果，如果体液混合错误就会生病，而治疗要领就是要使体液恢复和谐的状态。盖伦进一步将四体液学说应用到临床，将人的脾气体质分为四类：黄胆质者勇敢精力充沛、黑胆质者固执忧郁、多血质者热情果断、黏液质者愚笨懒惰。盖伦将炎症也分为四种：来自血液之蜂窝组织炎、来自黄胆汁之丹毒、来自黏液之水肿、来自黑胆汁之癌瘤。
他甚至将该学说用于发烧的分类：属血的持续热、属黄胆汁的三日热、属黏液的每日热、属黑胆汁的四日热。
抑郁症是一种心理障碍，又称情感性精神障碍或情感性精神病，是一组以显著的心境低落为主要特征的情绪病症，常伴有相应的思维和行为改变。抑郁症患者有痛苦的内心体验，是“非常消极悲伤的人”。美国精神医学会提出的抑郁症诊断标准，要求在同一个两周时段内，病人几乎每天都在九种常见症状中至少表现出五种。
虽说抑郁症对人类健康的危害在古希腊时代就有记载，但直到晚近，现代医学对付精神类疾病的手段仍旧非常有限。第一个具有抗抑郁效果的化合物Iproniazid直到1954年才由几位肺病临床医生意外发现。这种单胺氧化酶抑制剂最初被用来尝试治疗肺结核，临床试验没有看到疗效，却意外发现Iproniazid有提升病人精力的“副作用”。
可惜在抗抑郁临床试验成功和广泛用于抑郁症病人后没多久，Iproniazid就因为发现具有肝脏毒性而被迫停止使用。值得庆幸的是，按照MAOI思路研制的第二个抗抑郁药物Imipramine很快在1957年取得成功，这是一个具有三环结构的化合物。Imipramine对60%到70%的抑郁症病人有效，至今依然是精神科医生的治疗手段之一。
随着第二代抗抑郁剂越来越广泛的使用，其局限性和新问题也开始引起临床医生的广泛重视。大约20%到30%的抑郁症患者在经过至少两次不同的抗抑郁药治疗后仍然没有疗效，他们被归类为难治性抑郁症，比一般患者的住院率和自杀风险都要高出许多。还有一些病人在SSRI药物取得疗效后会复发。
另外，以百忧解为代表的SSRI类抗抑郁药还有一个未解之谜：虽然病人在服药几小时内血液中的5-羟色胺浓度就显著上升，但却需要连续服药几周甚至几个月后才见抑郁症状的缓解。