在上期文章《生产贵族紫的染料工厂里，诞生了精神分裂症的解药》中，我们讲到了从抗疟疾研究中萌生的染料工业是如何发展为现代医药工业的。在这一过程中，出现了三个抗精神分裂症药物：氯丙嗪、利血平和氟哌啶醇。对它们的研究都指向了大脑中非常重要的一种神经递质——多巴胺。
在上世纪50年代之前，有过很多精神疾病理论，但没有一种是靠谱的。直到50年代，出现了上期文章提到的三个抗精神疾病药物以及染料工厂合成的一些有致幻作用的毒品，对它们的研究才又引发了新的精神分裂症理论，其中，“血清素理论”成为了当时的主流。
血清素理论认为，神经递质血清素失调是精神疾病的主要致病原因。
这一理论立足的最重要证据是当时的学术巨擎、现代“化学药理学之父”Bernard Brodie发现，抗精神分裂药利血平能清空大脑内的血清素。当时，在Brodie实验室访问的Arvid Carlsson（2000年诺贝尔生理学或医学奖得主）也参与了利血平的研究。因多巴胺和去甲肾上腺激素在结构上与血清素相似，Carlsson提出，利血平是否也会清空多巴胺和去甲肾上腺素。
但强势的Brodie觉得自己已经解决了利血平治疗精神分裂症的机制，无需再作研究。后来，Carlsson回到瑞典，自个儿接着研究利血平，结果发现自己的假设是正确的，利血平还真能清空多巴胺和去甲肾上腺激素！
不过在当时，多巴胺还不是个有名的神经递质——事实上它到底算不算是个神经递质，还是仅仅是去甲肾上腺素合成过程中的一个产物，仍存在很大争议。甚至神经细胞以释放神经递质类化学物质交流，而不是以电信号交流的观点也才刚刚开始在圈内被接受。多巴胺是什么，根本没人关心。
也许，多巴胺也很重要？如果多巴胺是利血平的一个重要靶点，那么重新补充多巴胺就能逆转利血平的作用，多巴胺也就有可能在精神分裂症中扮演重要角色。
Carlsson决定设计实验来验证自己的想法。老鼠显然不会告诉我们它们是否产生了幻觉等精神分裂症状。不过，利血平首先是作为镇静剂使用，所以我们可以通过观察小鼠是镇静还是觉醒，来验证利血平和多巴胺的作用。如果利血平的镇静作用是清空多巴胺所引起的，是不是给小鼠注射多巴胺就能抗镇静，让小鼠再动起来？
多巴胺不能跨血脑屏障，于是Carlsson选择了注射多巴胺的前代谢物——左旋多巴，结果，在经利血平处理的小鼠和兔子上，左旋多巴都让小动物从镇静中重新兴奋起来。接着，Carlsson又证明了左旋多巴在大脑中确实被代谢成了多巴胺，而不是去甲肾上腺素和血清素。随后，Calrsson的学生们又发现在几个脑区，多巴胺含量远高于去甲肾上腺素。
一连串的证据最终证明，多巴胺不仅仅是一个代谢中间产物，而且是一个独立的神经递质。由此，Carlsson提出，精神分裂症可能不仅是由血清素，而是由多巴胺、血清素和去甲肾上腺素这三种单胺类神经递质功能异常导致的。他还首次提出，在精神分裂症之外，多巴胺或许还可以直接调控运动。
虽然Carlsson研究的是精神分裂症，但他推导出的“多巴胺诱发运动”这条逻辑链，无意间为另一种大脑疾病——帕金森症——的研究打开了一扇门。
巧的是，帕金森症的研究又最终反馈回精神分裂症研究，并最终孵化出精神分裂症的“多巴胺理论”。帕金森症是第二大神经退化性疾病，仅次于阿尔兹海默症，俗称老年痴呆症。1817年James Parkinson医生最早描述了帕金森症状，于是便以他的名字命名了该疾病。
帕金森症的运动症状主要有颤抖、肢体僵硬、运动不能和运动迟缓，以及姿势不稳等。历史上，超现实主义艺术家萨尔瓦多·达利，拳王穆罕默德·阿里、演员凯瑟琳·赫本、以及我们熟知的陈景润和巴金都曾遭受过帕金森症的折磨。
在美国，有两个重要的帕金森症基金也源于两位患者：演员Michael J. Fox得帕金森症之后成立的The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research和为纪念得帕金森症的议员Morris Udall而成立的NIH的Morris K. Udall Centers of Excellence in Parkinson's Disease Research。
人们通常认为，帕金森症是运动障碍性疾病，而阿尔兹海默症是记忆障碍性疾病，但事实上两个病对人体的影响范围都非常广泛，除了运动和记忆，它们也都会影响情绪、知觉等多个方面，只不过运动受损和记忆受损分别是两者比较明显的主要症状。帕金森的运动症状是由中脑黑质致密部的多巴胺细胞死亡导致的。多巴胺细胞，即合成并释放多巴胺的神经细胞。
它们分泌黑色素，所以解剖时可以看到这一小块多巴胺细胞集中的区域是黑色的，故称为“黑质”。
为什么黑质多巴胺细胞的死亡会导致帕金森症的运动症状呢？1960年，奥地利科学家Oleh Hornykiewicz和他的博后Herbert Ehringer发现帕金森症病人大脑里一个叫纹状体的脑区里多巴胺显著减少或消失了。
于是Hornykiewicz首次提出，纹状体多巴胺可能来自中脑黑质多巴胺细胞到纹状体的投射。也就是说，帕金森症病人的黑质减少/消失了，分泌不出多巴胺了，自然也就没有多巴胺运送到纹状体了。后来的研究发现，纹状体对大脑调控运动起到重要作用。同时，已知能阻断多巴胺的抗精神疾病药物可以导致类似帕金森症状的副作用——种种线索综合起来，意味着多巴胺可能在帕金森症和精神分裂症中都扮演着重要角色。
受Carlsson的研究启发，Hornykiewicz提出用左旋多巴来治疗帕金森症。不过，当时的主流观点认为帕金森症也是由血清素缺失导致的。Hornykiewicz花了一年时间，说服神经科医生Walther Birkmayer给帕金森病人注射左旋多巴——而后者根本不相信Hornykiewicz的理论，他同样认为帕金森症是血清素缺失导致的。
不过，Birkmayer很快被打脸了，他拗不过Hornykiewicz的软磨硬泡，给帕金森病人注射了左旋多巴。本已卧床而不能动的病人，就像Carlsson实验中处于镇静状态的小鼠和兔子一样，注射后直接站起来像正常人一样行走，最终证明左旋多巴确实能治疗帕金森症。几乎同时，日本和加拿大也传来了类似的消息，多巴胺在帕金森症病人纹状体脑区消失，而给病人注射左旋多巴则可改善症状。
再后来，经过George Cotzias医生的剂量改良，左旋多巴终获批准用于治疗帕金森症。Cotzias也因此获得1969年的拉斯克临床医学奖。目前，左旋多巴仍是最主要的、也是最有效的治疗帕金森症的药物。
现在我们知道，中脑黑质的多巴胺细胞投射到纹状体，在纹状体释放多巴胺，调控纹状体细胞活性，从而调控运动。一旦纹状体缺失了多巴胺，就会引起帕金森症。那么这一切具体都是怎样调控的呢？要搞清答案，我们得了解纹状体里的神经细胞长什么样。纹状体中95%的细胞都是多刺投射神经元。这个“刺”便是突触形成的地方。这就意味着，这种神经元全身有很多很多的信息接收点。
纹状体之所以称为纹状体，是因为来自大脑皮层的投射形成纤维束，在解剖上就形成了条纹。该条纹也称为Wilson’s pencils，因神经病学家S.A. Kinnier Wilson将其描述为“像铅笔一样的”神经纤维束。大脑皮层神经细胞的“手”和纹状体多刺投射神经元SPN的“脚”结合形成的突触便在这个像“刺”一样的地方的顶部，也就是说，“刺”是皮层与纹状体对话的地方。
我们身体的运动是由纹状体和其他几个脑区一起组成大脑的基底核核团来调控的。其中，纹状体是基底核的入口，接收来自大脑皮层的指令；上文提到的中脑黑质网状部是基底核的主要出口，它将基底核处理后的信号输出到脑干中负责运动的脑区，直接调节运动，或经丘脑输回大脑运动皮层调控运动。
到20世纪60年代末，科学家大概已经知道基底核参与调控运动，但具体通路尚不清楚。
当时还在NIH做博后的Mahlon DeLong等人将电极插入到基底核的不同脑区，记录细胞活性和对运动的影响，最终为我们描绘出基底核调控运动的具体通路。从基底核入口到基底核出口有两条投射通路：直接通路和间接通路。直接通路又叫“Go”，间接通路又叫“NoGo”。这是因为，在整个结构中，除了丘脑下核为兴奋性细胞，其他所有核团，包括纹状体和黑质网状部都是抑制性细胞。
抑制性细胞释放抑制性神经递质GABA，抑制下游细胞的活性，让它们“静下来”；而丘脑下核则释放兴奋性神经递质谷氨酸，激活下游细胞，让它们“动起来”。
这时，我们可以看到神经系统的精妙之处：直接通路的两端都是抑制性细胞，通路下游的细胞本该抑制它下游的细胞，但它的功能又被上游细胞抑制了，“抑制－抑制”，负负得正，结果促进了运动。同理，间接通道则为抑制－抑制－激活－抑制，有三个抑制，最终还是负，结果是抑制了运动。Go/NoGo模型也称为基底核的经典模型。
11年前，科学家用新的光遗传技术，特异性地激活纹状体直接通道细胞，果然促进了小鼠运动；特异性地激活纹状体间接通道细胞，果然也抑制了小鼠运动，最终证明Go/NoGo模型大体上是正确的。不过，最新的研究提示，该模型仍需修正。
时间来到20世纪70年代末，乔治华盛顿大学化学专业的研究生Barry Kidston通过阅读文献偷偷合成了鸦片类毒品MPPP，在校园和街头贩卖。
但是，他的MPPP纯度不高，参杂了另外一个产物MPTP。结果，大量二十多岁的“客户”年纪轻轻，便在飘飘欲仙之中得上了帕金森症。后来，经美国国立卫生研究院的J. William Langston研究确定，MPTP专杀中脑黑质多巴胺细胞，引起帕金森症。对那些吸毒的孩子们来说，这是不幸的，但对科研人员来说，MPTP带来了非常重要的帕金森症动物模型——即，给动物注射MPTP，引导帕金森症。
对这段历史感兴趣的读者可以参考Langston与Jon Palfreman合著的The Case of the Frozen Addicts一书。
借助MPTP动物模型，DeLong发现，丘脑下核——也就是整个基底核中唯一存在大量兴奋性神经元的核团——在帕金森症中异常放电，切除后就能改善帕金森症状。几乎同时，在法国的脑外科医生Alim Louis Benabid有了一个意外发现。
他在给一个全身多处颤抖的病人做大脑手术切除时，按惯例先将电极插入丘脑不同区域做低频刺激，明确刺激位点是否准确，但出于好奇，他将刺激频率调高，到了将近100赫兹，意外发现病人竟不再颤抖了。后来，Benabid读到了DeLong关于切除丘脑下核的研究，尝试给帕金森症病人做丘脑下核的高频刺激，最终建立起了除左旋多巴之外另一个最重要的帕金森症疗法——深脑刺激。
为表彰DeLong对直接／间接通路的研究和对经典Go/NoGo模型的贡献，以及Benabid对帕金森深脑刺激治疗的发展，2014年的拉斯克临床医学奖颁发给了两人。此后，他们又分别获得了2014和2015年的科学突破奖。
现在，我们知道纹状体可以通过两条通路来调控运动，一条直接通路促进运动，一条间接通路抑制运动。我们还知道了基底核中的丘脑下核异常放电和帕金森症有关。但这还没完。不就是接受多巴胺，为什么要两条通路，而且还弄得那么复杂？纹状体中的多巴胺，到底是怎么通过调控神经元活性来调节运动的？这跟精神分裂症又有什么关系？答案，我们下回分解。