曾健智、李雪霖等人在2023年1月28日的《返朴》上发表了一篇文章,揭示了巴甫洛夫留下的百年之谜。文章中提到,以经典的果蝇嗅觉学习记忆为范式,结合多种神经递质荧光探针,研究员发现五羟⾊胺双向调节学习记忆的“⼀致性时间窗⼝”的新机理。为了在瞬息万变的⾃然界中获得尽可能多的⽣存、繁衍机会,动物进化出了关联学习记忆的能⼒,将中性的条件刺激与惩罚性或奖赏性的⾮条件刺激关联起来,从而实现趋利避害的本能。
最经典的关联学习记忆范式莫过于俄国科学家伊万·巴甫洛夫对狗进行的“铃声-⻝物”关联学习训练。巴甫洛夫发现经过“铃声-⻝物”关联训练的狗听到铃声即可预判⻝物的到来,从而提前分泌唾液。他敏锐地注意到“时间”对于训练效果的重要性:如果铃声响起一个⼩时后放饭,狗不能学会两者之间的联系;只有当铃声和⻝物同时出现,狗才能够学会二者之间的关联。
在真实情况中,铃声和⻝物之间并不是分秒不差地同时出现,⽽是有一定的时间间隔,研究者把能够有效关联CS和US的最大时间间隔称为“⼀致性时间窗⼝”。虽然巴甫洛夫⾸次观察并且记录下了这一现象,但是他并不清楚隐藏在其背后的⽣物学机理。在巴甫洛夫⾸次记录“⼀致性时间窗⼝”之后的一百年中,科学家相继在人、海兔、果蝇、蜜蜂等不同物种的学习行为中观察到了类似现象,时间范围从几秒钟到一分钟不等。
此外,临床研究发现,一些神经发育不良、神经损伤或者神经退行性疾病患者表现出时间认知障碍,在巴甫洛夫式学习记忆测试中“⼀致性时间窗⼝”出现缩短或者延长的异常情况。异常缩短的时间窗⼝会导致动物难以学会事物之间正常的关联;反之,异常延长的时间窗⼝会导致动物把原本不相关的事件联系在一起。
2023年1月26日,北京大学/深圳湾实验室李毓⻰团队在《神经元》期刊在线发表了题为“Local 5-HT signaling bi-directionally regulates the coincidence time window for associative learning”的研究成果,以经典的果蝇嗅觉学习记忆为范式,结合李毓⻰验室开发的多种神经递质荧光探针,发现五羟⾊胺双向调节学习记忆的“⼀致性时间窗⼝”的新机理,并进一步解析了五羟⾊胺对突触可塑性的调节,及其发挥功能的负反馈神经环路。