人们普遍认为，我们的肺和灵活的四肢是在脊椎动物从水生到陆生的演化过程中形成的。但近期，中国科学家在Cell上发表的一项研究表明，在距登陆很久以前，鱼祖先就已有了原始肺和灵活四肢的相关基因。而人们熟知的新生代鱼，丢失了这些绝技。
江湖上流传着一个说法：鱼是陆地上四足动物的祖先，也就是说，陆地上所有的脊椎动物，包括人类，都是从鱼类演化而来。人类这种鱼唇四足兽站在岸上，望着水中那些摇头晃脑吐泡泡的家伙，再看看自己灵活的四肢，深吸了一口空气，颤声轻问：“先辈，真是你吗？我等是如何从水中爬出来，能用肺呼吸，还有着强壮灵活的四肢？此等绝技从何而来？”
现今的鱼类门派中，是真骨鱼类最为兴旺。青草鲢鳙，锦鲤斗鱼——是的，99%的现生鱼类都属于真骨鱼类，它们无论数量还是种类都称霸鱼类江湖。正因如此，人们往往以为，真骨鱼类就是鱼类门派的宗室后代，掌握着绝技起源的秘密。然而，真骨鱼那些辐射状僵硬的鳍、大小不定的鳔和单循环系统，始终很难与四足动物赖以在陆地生存的绝技联系起来。
这个传说迷雾般笼罩着江湖数百余年，诸多鱼唇四足演化学家都关注着这一脊椎动物演化史上的重要问题。肺和灵活四肢，这两项登陆的关键因素到底是何时出现的？他们抓住一切机会，通过化石、解剖等方式，不放过任何蛛丝马迹，逐步接近真相。
时间倒回5.3亿年前的寒武纪。在这一时期，地球上出现了生命大爆发，海洋中涌现大量新物种，其中包括了最早的脊椎动物。近1亿年之后，也就是4.4亿年前，全球气温迅速下降，引发了地球历史上第一次大规模生物灭绝事件——奥陶纪大灭绝。正是在这个时期，生活在水中的脊椎动物演化出了颌——没错，就是下巴。有了下颌这项“绝技”，水中的脊椎动物可以更加主动、更加有力地捕猎与进食。
接下来的近1亿年，特别在泥盆纪（4.08亿-3.6亿年前），是鱼类鼎盛的时期。我们熟悉的软骨鱼和硬骨鱼出现了。软骨鱼，顾名思义，它们的骨架是软骨组成的。虽然它们的脊椎已经部分骨化，但却缺乏真正的骨骼。现存软骨鱼约550种，人们熟知的鲨、鳐就属于软骨鱼纲。大部分软骨鱼在海水中生活，有5-7对鳃裂，没有鳔。
硬骨鱼才算拥有了真正的骨骼。根据鳍的特征，硬骨鱼分为辐鳍鱼总纲和肉鳍鱼总纲。肉鳍鱼纲的鱼，鳍有一个中轴骨，在前鳍的基部上有明显的肌肉组织与分开的两片腹鳍。曾经，在三、四亿年前的泥盆纪，肉鳍鱼是海洋鱼类中的大门派，但如今已极少，只剩印度洋深海中的空棘鱼和南半球的肺鱼等。
不过，有解剖学、古生物学等多方面的证据显示，陆生脊椎动物（包括哺乳类、鸟类、爬行类、两栖类等）是肉鳍鱼-四足形类的后代。其中，肺鱼是离陆地四足动物最近的现存鱼类。是的，从肺鱼师叔那里可以窥视到早期绝技的核心片段，但它又师从何处呢？
除了称霸鱼类的真骨鱼类外，现存还有几种基部/原始辐鳍鱼类，例如多鳍鱼、鲟鱼和弓鳍鱼。这些鱼类在辐鳍鱼的分化初期便独立出来，对初始技艺可谓是高度保真。在它们身上，能看到登陆四足动物的两项核心绝技：能呼吸空气，有灵活的鳍。
多鳍鱼拥有原始的、用来呼吸空气的肺，可以在溶氧量极低的水中通过背部的喷水孔吸入空气，甚至离水存活一段时间。此外，多鳍鱼与空棘鱼相似，拥有靠肌肉和内骨骼支撑的胸鳍柄，可以在水底爬行。在水族爱好者中，多鳍鱼有“恐龙王”的花名，江湖人称“活化石”，听起来，好像是鱼丁单薄的一支老古董，甘守着祖训技艺，抱着一丝坚持，顽强地生活了4.2亿年。
其实，早在19世纪初拿破仑远征埃及时，法国生物学家圣·伊莱尔就在尼罗河中观察到了多鳍鱼，他发现这种鱼能游能走，有鳃有肺，但没有鳔。受其启发，他提出，鱼、鲸、鸟、人、猴等动物其实在本质上非常相似。之后的几十年内，著名博物学家、解剖学家欧文也注意到多鳍鱼，并提出了原型论。再之后，古生物学家通过化石，鱼类学家通过解剖结构，都逐渐接近登陆关键点的真相，但一直缺乏最真实的遗传分子层面的证据。
直到最近，一群中国科学家交叉整合了基因组学、进化生物学、鱼类学、古生物学、计算生物学和分子生物学等学科，通过解析原始辐鳍鱼类里的“四兄弟”——塞内加尔多鳍鱼、匙吻鲟、弓鳍鱼和鳄雀鳝，以及现生肉鳍鱼类中与四足动物亲缘关系最近的非洲肺鱼共五个物种的基因组，从不同角度和不同演化节点揭示了脊椎动物水生到陆生的转变之谜。
绝技一：灵活的四肢
四足动物登陆的关键之一，是如何拥有灵活的四肢，能在缺少水体浮力的情况下，克服重力，支撑身体进行运动。通过比较现生物种多鳍鱼、肺鱼和灭绝物种的骨骼，可知包括人在内的四足动物的“大臂”（肱骨）与远古鱼类胸鳍的后基鳍骨同源。
在获得原始辐鳍鱼类“四兄弟”的基因组序列后，将其与各种有颌脊椎动物（包括各类软骨鱼和硬骨鱼的分支）基因组相比较，研究团队发现，许多四足动物中，调节四肢发育的增强子在原始辐鳍鱼类中已经存在，其中一个极端保守的增强子甚至可以追溯到软骨鱼类。
这时，“恐龙王”多鳍鱼又上场了。除了能行走外，它还有一个绝技——断鳍重生。为了解Ors2基因在前肢发育中的角色，研究团队人为剪掉它的胸鳍，监测重生过程中Osr2基因的表达情况。结果发现，Osr2基因在胸鳍关节处发育时主要表达，特别是在后基鳍骨和鳍条的连接处发育时表达。
绝技二：先有肺，还是先有鳔？
先有肺还是先有鳔，也是演化界研究和争论了上百年的话题。达尔文在1861年《物种起源》的英国第三版中提到过这个问题，他写道：“所有的生理学家都承认，鱼鳔与高级脊椎动物的肺在位置和结构上是同源的，或者说‘理论上相似’：因此，我不难相信自然选择实际上已经将鱼鳔转化为专门用于呼吸的肺。”
这一根据形态和演化理论逻辑推理出的猜想，在现代基因组学的解密下，被证明：前半部分对了，后半部分错了！要探究呼吸问题，得先从嗅觉感受器入手。嗅觉感受器可以探测到环境中的化学分，再将之转换成嗅神经冲动，大脑就感知到了“气味”。通过基因组信息比较发现，多鳍鱼等这些远古鱼类的嗅觉感受器中，同时存在着液态与气态两种类型的嗅觉受体。
那么，是先有肺还是先有鳔呢？两个肺发育相关基因（Tbx4和Tbx5）给了提示。这两个基因在软骨鱼类和硬骨鱼类的共同祖先中就已存在，而Tbx4基因的一个增强子也存在于软骨鱼类和原始辐鳍鱼类（多鳍鱼、弓鳍鱼等）。这些在小鼠和多鳍鱼的肺泡细胞中高度活化的基因，在斑马鱼的鳔表面却表达微弱。
绝技三：强大的小心脏
说起呼吸，就不得不提心血管系统，毕竟呼吸是为了获得氧气。呼吸系统提供氧气，维持正常的心脏功能，同时依赖心脏将携带氧气的血液运输到全身。从早期鱼类的一心房一心室，到两栖纲的两心房一心室，再到人类的两心房两心室，心脏和循环系统、呼吸系统协同演化，结构趋于完善，功能也更加复杂。不过，不管心脏结构怎样变化，有一个叫“动脉圆锥”的结构，始终有迹可循。
对基因在染色体上的先后顺序分析表明，心脏系统相关的基因在人类和多鳍鱼（原始辐鳍鱼类）之间保留了非常保守的共线性关系，即，基因顺序高度一致。这也说明这些基因保留了相当保守的调控机制。
从海洋到陆地，从原肺到肺，从单循环到双循环，呼吸系统和心脏与循环系统的协同演化，是硬骨鱼祖先们的绝技为后续数亿年的发展与演变提供的基础与可能性。迄今为止，我们身上的这些结构和功能可以追溯到硬骨鱼祖先，我们遗传了这些祖先身上调控空气呼吸功能、骨骼运动灵活性、以及心肺系统发育相关的古老基因。这些基因调控机制为后续的肉鳍鱼登陆、演化出四足动物这一物种飞跃提供了重要的遗传创新基础。