人体第一防线中性粒细胞:蜘蛛侠也会黑化

作者: 贺文辉

来源: 返朴

发布日期: 2020-04-27 09:26:57

本文详细介绍了中性粒细胞的功能及其在人体免疫系统中的重要作用,特别是在对抗新型冠状病毒中的表现。文章还探讨了中性粒细胞在错误时间和地点被激活时可能造成的负面影响,如炎症风暴和自身免疫性疾病。此外,文章还提到了中性粒细胞在其他疾病中的作用,如妊娠并发症和过敏性气道疾病,并指出中性粒细胞在免疫、炎症、血栓、癌症中的病理生理作用的认知,为相关疾病的治疗提供了新的方向。

2020年新年伊始,新型冠状病毒蔓延中华大地,酒精、84消毒液这些普通消毒用品一度成为紧俏商品。莫慌,我们的身体在几百万年前就演化出了一个微型而功能强大的84消毒液工厂,它就是血液里的一类免疫细胞——中性粒细胞。不过,随着研究的深入,人们发现,如果在错误的时间和错误的地点被激活,原本保护人类的中性粒细胞也会反噬机体,掀起令人闻之色变的炎症风暴。

中性粒细胞来源于骨髓,虽然直径仅约10-20微米,但是数量极为庞大——人体每分钟大约可以形成8百万个中性粒细胞。它就像一个不规则的圆球,中心有杆状或分叶状的细胞核,叶与叶之间“藕断丝连”;成熟后还会有一个小的高尔基体、一些线粒体和几个核糖体或粗糙的内质网,让其功能更加完备。

在中性粒细胞的胞质中,散布着如满天星一般既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒,大小仅为0.2~0.4微米。不要小瞧这些颗粒,这可是中性粒细胞的秘密武器。它们富含多种酶类——初级颗粒中含有髓过氧化物酶、溶菌酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶B等;次级颗粒中含有溶菌酶、胶原酶和铁结合蛋白——这些丰富的酶类参与了细胞的吞噬与消化。

2004年,德国马克斯普朗克研究所的Volker Brinkmann等人发现,中性粒细胞竟然如同蜘蛛侠,能够“吐丝结网”,而且这个网威力无比,不但可以诱捕病原体屏障,限制其播散和炎性介质的扩散,还可以发挥抗菌作用,直接杀灭病原体,并通过自己“网络交通”促进各种抗菌因子迅速集中在感染部位,有效发挥作用。

当病原体进入人体后,会被“岗哨”淋巴细胞打上标签——抗体。

有的标签还自带“调味剂”,也就是调理素,能让病原体相对中性粒细胞口感变得更“美味”,让后续的吞噬作用更加强大高效。冲破岗哨的病原体开始侵染组织,此时,中性粒细胞还在血液中巡视。中性粒细胞一旦侦查到带有标签的病原体,就会减速,在粘附分子的辅助下,粘附于病原体所在区域的血管内壁上,然后在其他交联分子的作用下,穿过细胞之间的紧密连接,浸润到受感染的组织,与病原体展开正面对决。

聪明的中性粒细胞绝不给病原体任何逃脱的机会,它用吞噬体的囊泡将病原体团团包裹,接着对其进行严格的消毒,消毒的工具就是大家最熟悉的84消毒液。次氯酸根可以与病毒外壳或细菌的细胞壁结合,并发生氧化还原作用,使病毒、病菌裂解。

次氯酸根离子进一步水解生成次氯酸,而次氯酸由于分子较小,很容易扩散到细菌表面,穿透细胞壁细胞膜,使菌体内的酶类因氧化而失去活性;同时,次氯酸分解产生新生态氧,极具氧化性,可以破坏蛋白质的结构,导致机体DNA复制失败,不能进行繁殖,机体丧失功能,最终失去感染能力。

巧的是,中性粒细胞内有一种超级高效的“84消毒液”——次氯酸工厂。

在这个小小的工厂中,髓过氧化物酶与过氧化氢共同与氯离子发生氧化反应,产生次氯酸。其中,髓过氧化物酶来源于中性粒细胞,过氧化氢是细胞吸收的氧通过线粒体膜结合酶转换而来的氯离子则是由体内物质代谢产生的。而它们的产品次氯酸则是一种毒性最强、丰度最高的氧化剂,可迅速攻击人体内多种生理学相关的分子,包括氨基酸、核苷酸、多烯酸、抗坏血酸、硫醇、硫醚和胺类等。

这个超级迷你版的消毒工厂生产规模极为惊人,科学家做了一个定量分析,在2小时的孵育时间内,106个活化的中性粒细胞可以产生约2×10-7 mol 次氯酸,这些次氯酸足以在几毫秒内破坏1.5 亿个大肠杆菌。

那么这种消毒液到底能否杀灭这次疫情的幕后黑凶新型冠状病毒呢?答案当然是肯定的,新冠病毒外形看似复杂,但其实与其他病毒结构相似,主要由两部分构成:外层是由蛋白质组成的衣壳包被,内层主要是遗传物质(核酸)。因此,次氯酸对其有极强的杀伤作用,也是中性粒细胞能抗衡新冠病毒的制胜法宝。

不过,新冠病毒在体内复制能力极强,给中性粒细胞造成了超负荷的工作量,漏网的新冠病毒就会趁机转移到组织继续增殖,攻击我们的器官。此外,新冠病毒还会引起机体体内细胞因子不受控地大量释放,导致系统性炎症,出现过度免疫现象,即“细胞因子风暴”。因此我们需要给病人使用抗感染药物。

随着对NETs的深入研究,人们发现,NETs参与了多种疾病的病理进程,且几乎在肿瘤发展与进展的每一个阶段中都发挥了关键作用。

有科学家认为,NETs是一把双刃剑——它的功能不仅限于捕捉病原体——已有的实验证据表明:NETs形成和清除失衡是诱发自身免疫性疾病的原因之一,包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞氏病等。另外有报道NETs细胞外DNA具有细胞毒性和血栓形成效应,是炎症和血栓形成的桥梁。

不过,对NETs在免疫、炎症、血栓、癌症中的病理生理作用的认知,为针对NETs的靶向抑制物研制以及相关疾病的治疗提供了一个崭新的方向。

随着人类对中性粒细胞的认知不断加深,科学家发现中性粒细胞不仅是一个“钢铁直男”,而且是一个“大暖男”:它可以与T细胞相互作用,促进血管生长,确保胎盘的正常发育,呵护着每个孕妈妈。遗憾的是,患有先兆子痫的女性的中性粒细胞则不能与T细胞相互作用,孕期会出现头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状。伦敦大学玛丽皇后学院的Nadkarni等人通过相关研究证实,中性粒细胞有望成为一种妊娠并发症的潜在治疗靶点。

对过敏性鼻炎、过敏性哮喘的患者来说,中性粒细胞也是重要的救兵。在一项新的研究中,来自英国帝国理工学院、苏格兰格拉斯哥大学、西班牙瓦伦西亚大学和比森癌症研究所的研究人员以HDM(屋尘螨)诱导的过敏性气道疾病为模型,证实当中性粒细胞耗竭后,会诱发辅助性T细胞2型炎症,导致上皮重塑,加剧气道阻力,并发现中性粒细胞在限制TH2过敏性气道炎症中发挥着意想不到的调节作用。

遗憾的是,如果中性粒细胞在错误的地方或错误的时间被激活,就会变成“黑蜘蛛”。原本用来消灭入侵病原体的机制同样会破坏健康的组织,比如中性粒细胞会通过诱导平滑肌细胞死亡进而加重动脉粥样硬化。此外,在急性主动脉夹层发生后,中性粒细胞会大量增殖,释放IL-6(白介素6)和MMP-9(基质金属蛋白酶9),促进急性主动脉夹层发生之后的外膜炎症反应进程,最终导致夹层的扩展和破裂。

随着疫情全球蔓延暴发,多国家、多领域的科学家都投入新型冠状病毒的研究,来自武汉大学中南医院的最新研究结果首次披露了死亡患者的病程特征,发现死亡患者的中性粒细胞计数持续增加,提示病毒诱导的细胞因子风暴引起嗜中性粒细胞的增多,相关研究于2月7日在线发表在JAMA杂志上。还有很多一线专家通过分析新冠肺炎患者的临床特征,一致发现肺炎患者,特别是重症肺炎患者,他们的众多炎症因子显著增高。

也就是说,这些因子的急剧增多引发的细胞因子风暴始终是冠状病毒及其他严重感染患者疾病进展及死亡的重要推手之一,其中免疫细胞快速增殖并高度活化是主要的原因,而中性粒细胞也参与了这些因子的释放与发生过程,但具体的机制还需要进一步深入的研究。

不过,西班牙马德里国立心血管病研究中心 (CNIC) 的科学家们最近发现,中性粒细胞拥有一种特殊的修复系统,可以逐渐降低它们发动毒性攻击的能力。另外,随着年龄的增长,中性粒细胞会在损害健康组织之前通过这一修复系统消除颗粒中的有毒物质,使攻击性能力丧失,堪比一场“红与黑蜘蛛侠”的较量。

中性粒细胞作为人类最丰富的循环免疫细胞,当病原体威胁我们机体时,它们如同蜘蛛侠,第一个到达感染或炎症的“一线”,消除问题根源,并竭尽一生守住人体的第一道防御线,就像歌里唱的那样:

Dear my host:

I see your monsters, I see your pain.

I know your problems,I'll chase them away

I'll be your lighthouse I'll make it okay

And I'll be here like you were for me

So just trust me,let me in!

You've got the chance to see the light

I am neutrophil.

UUID: 1df200c0-f1a8-4c1f-9d4c-c82abeebc84a

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