上一篇《是智商税还是真有效？马斯克亲身尝试了这款网红药》我们介绍了当下爆红的减肥针——GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂）类药物的降糖前生，以及它们为何在成为“糖王”后转战肥胖症治疗。可是减肥针旗下花样极多，利拉鲁肽、司美格鲁肽都被称为减肥针，它们之间有什么区别？一些人去搜索减肥针，会发现同是司美格鲁肽，还有多个牌子，搞得都开始怀疑是否遇上了假货。
我们今年就来缕清市场上的GLP-1RA药物。
GLP-1RA类药物是代谢类疾病里炙手可热的当红炸子鸡，结果就是多个药物多种剂型混迹江湖，直接可以把人搞晕。所幸近十年来历经多个GLP-1RA药物混战，这一领域已是诺和诺德与礼来公司两强鼎立，目前，诺和诺德与礼来各自也只有两款GLP-1RA药物在市面上，这进一步方便了我们来厘清市面上的减肥针产品。
利拉鲁肽（liraglutide）可以看作第一个把降糖与减肥集大成的GLP-1受体激动剂，但是要注意，降糖和减肥用的剂量不同，为此，同一种物质做成了两个产品，用来降糖的、针对糖尿病的产品叫Victoza；用来减肥的产品叫Saxenda。
司美格鲁肽曾经也是风光无限，但它在2010年就被FDA获批用于降糖（Victoza），2014年获批减重（Saxenda），2023年核心专利将失效。
再好的创新药也有不再新，专利要过期的时候，利拉鲁肽就陷入了这种廉颇老矣的状态。药企经常会为此做准备，做下一个更好的产品。利拉鲁肽有两个方向可以提升，一是降糖与减重的幅度，即“有效性”上可以做点功夫；二是利拉鲁肽是每天注射一针，这个频率口服药没问题，对注射药物来说则稍显频繁，如果能降低注射频率，那么使用起来就能方便很多。
诺和诺德愣是做到了两手抓两手都硬，推出了利拉鲁肽的换代产品——司美格鲁肽（semaglutide，也有翻译为索马鲁肽）。升级的最大亮点就是：司美格鲁肽只需每周注射一次。
GLP-1RA类药物的注射器看起来都像笔一样，类似于胰岛素笔；的确这类药物采用的都是皮下注射，不是静脉注射。皮下注射比较容易，不需要专业人员动手，完全可以自己完成。而且GLP-1RA药物的皮下注射已经是连针都看不到了，例如下面这个是正宗减肥针Wegovy的设计。
Wegovy的注射器正是笔的形式——也因此被叫做减肥笔——针头隐藏在笔里，根本看不到。使用时直接压在注射点，如腹部、大腿或手臂外侧（这个位置需要别人帮忙），自动完成打针。整个过程别说看不到针头，连推注射器这个打针的动作都不需要。现实中，减肥针都可以定期直接由药房等寄到使用者家中。
不过，打针相对口服，永远在使用门槛上要高一些。不得不承认，很多人就是听说“注射”都背脊发凉。
诺和诺德为此做了件看似简单，实则很逆天的事：把司美格鲁肽弄成了口服版。和所有GLP-1RA药物一样，司美格鲁肽是个多肽，属于大分子药物，口服吃到胃里会直接被消化降解成氨基酸，所以我们看到的大分子药物都是注射用药的。可是诺和诺德愣是通过制剂上的创新，做出了一个口服版本的司美格鲁肽，也带来了这一个分子的第三个产品——Rybelsus。
在诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽之外，GLP-1RA类药物市场还有礼来的两款药物——度拉糖肽（dulaglutide）与替西帕肽（tirzepatide）。这两个药也可以看作是两个代际的产品，度拉糖肽是上一代，替西帕肽属于新一代。只不过这两个现在都只被批准用于降糖，没有获批用于治疗肥胖。也就是说，正式按肥胖治疗上市的减肥药品（针剂和口服药）全是诺和诺德的产品。
礼来不指望度拉糖肽冲击肥胖症市场，不代表它放弃了潜力巨大的减肥市场。要知道，针对肥胖症的Wegovy版司美格鲁肽2021年才获得FDA批准，2022年年销售额就已经突破9亿美元，若非实在供不应求，突破10亿大关毫无悬念。Wegovy的紧俏程度甚至让诺和诺德主动暂停美国的广告投放，并限制一些药店出售针对新患者的低剂量版本。
如何做一个比司美格鲁肽更强的GLP-1RA药物？
这成了礼来等在代谢领域有野心的药企必须攻克的难题。2022年，礼来交出了答案——替西帕肽（tirzepatide）。不同于司美格鲁肽、利拉鲁肽与度拉糖肽等前辈，替西帕肽是个双激动剂，在结构上它既像GLP-1，又像另一个激素GIP（Gastric inhibitory peptide，抑胃肽）。这让GIP与GLP-1有潜在的协同作用。
替西帕肽作为GLP-1与GIP类似物，也有希望获得比单独的GLP-1类似物更好的降糖、减重效果。
在临床试验里，替西帕肽也确实做到了对司美格鲁肽的超越。首先是在糖尿病患者中，替西帕太控制A1C的水平优于司美格鲁肽（每周5mg，10mg或15mg替西帕肽对比1mg司美格鲁肽）。
其次在减重上，5mg，10mg与15mg剂量组基线体重约93千克的糖尿病患者的40周减重幅度分别为8.2%，10%与11.8%，均显著高于1mg司美格鲁肽的6.2%减重效果。2022年5月，FDA正式批准替西帕肽治疗Ⅱ型糖尿病，这也是首创的GLP-1与GIP双靶点药物，商品名叫Mounjaro。