2019年9月10日,生命科学领域素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖(Lasker Awards)公布,共设立三个奖项:基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。
其中,临床医学研究奖颁给了为“发现赫赛汀”做出重要贡献的三位科学家:美国基因泰克公司的前科学家H. Michael Shepard、加州大学洛杉矶分校的Dennis J. Slamon、德国马克斯•普朗克生物化学研究所的Axel Ullrich。赫赛汀是一种人源化的单克隆抗体,能够阻断致癌蛋白,主要用来治疗HER2阳性的乳腺癌患者。
赫赛汀自1999年被美国FDA批准上市以来,目前已治疗了全球230万名乳腺癌患者。赫赛汀的发现是癌症治疗史上的重要里程碑。
乳腺癌是威胁中青年女性健康的主要杀手之一,随着社会步伐的加快和生活压力的增加,乳腺癌发病率也在逐渐增加,形势变得异常严峻。针对这种状况,一方面应积极加强预防,另一方面在于提升癌症治疗效果。靶向药物赫赛汀(Herceptin)的研发成功为众多乳腺癌女性带来巨大福音,也是癌症治疗史上一个重大奇迹。
早在20世纪40年代,意大利女科学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼就以鸡胚胎为材料发现了神经生长因子(nerve growth factor, NGF),50年代她招募美国生物化学家斯坦利·科恩来纯化这一因子。当时发现肿瘤也可产生神经生长因子(为将来肿瘤研究埋下伏笔,尽管当时尚未意识到这种关联),而科恩在从肿瘤组织纯化过程中意外发现蛇毒含有更多神经生长因子。
科恩推测蛇毒可能来自类似唾液腺一类的腺体,因此他随机测试了一只雄性小鼠唾液腺提取物,结果发现它与蛇毒一样也具有诱导神经生长的功能,从而找到一种更为便利的神经生长因子制备方法(小鼠取材比蛇毒容易的多)。
1975年,科恩小组证明成纤维细胞表面存在表皮生长因子受体;1978年后,科恩团队又进一步确定表皮生长因子受体特征,从而勾画出生长因子的作用机制。
1986年,科恩和蒙塔尔奇尼由于“生长因子的发现”而分享诺贝尔生理学或医学奖。生长因子的发现开辟了一个全新的研究领域,使人们对多种疾病——包括发育异常、癌症发生、伤口愈合及退行性疾病等——的机制有了全新理解,也为治疗这些疾病带来了新的机遇,而赫赛汀就是典范之一。
20世纪70年代末,随着癌症研究的深入和分子生物学技术的成熟,生命科学领域掀起了一场癌基因研究的热潮。
几乎所有的癌症研究小组都在寻找新的癌基因,他们的基本思路在于:将外援DNA导入细胞内,观察哪一部分序列可以将正常细胞转化为癌细胞,具有这种转化能力的DNA片段被称为癌基因。
1979年,科学家利用化学诱导的方法成功制备大鼠神经母细胞瘤(neuroblastomas);1981年,研究人员发现神经母细胞瘤的DNA可将正常细胞转化为癌细胞;进而到1984年,美国科学家罗伯特·温伯格最终分离出这一诱导细胞癌变的基因,将其命名为neu。但此时人们对这种基因致癌的原因一无所知。
1984年,美国基因泰克公司阿克塞尔·乌尔里克领导的研究小组完成了人表皮生长因子受体(EGF receptor, EGFR)基因的测序。序列比对发现,EGFR与v-erbB具有极高同源性,说明人的EGFR与癌症发生可能存在密切关联。乌尔里克决定进一步寻找肿瘤细胞中EGFR的突变情况,却意外发现一种EGFR相关基因HER2(human EGFR-related gene 2)。
当序列比对时,发现HER2、neu和ERBB2为同一基因,由于三家实验室最初的研究方向存在一定差异(大鼠诱导肿瘤、禽致癌病毒和表皮生长因子受体鉴定),但结果却锁定同一基因,这一著名基因也顺其自然地拥有了三个名称,即HER2/neu/ERBB2,其中HER2应用最为广泛。
1986年,乌尔里希与加州大学洛杉矶分校癌症研究中心的肿瘤学家丹尼斯·斯朗曼在机场偶然相遇,共同的研究兴趣使他们决定开展合作,以确定HER2与人类癌症的关联,因为早期研究是在细胞系或动物模型中获得,是否适用人类尚不得而知。斯朗曼对近300名乳腺癌患者开展了研究,结果发现近1/3乳腺癌患者存在HER 2基因异常。
和以前发现的基因点突变或染色体异位不同的是,这些乳腺癌患者HER2基因出现扩增现象,即这个基因较正常细胞数量增多。正常情况下一般为2个HER2基因,但癌细胞内却出现2个以上的基因,有时达十余个。这一异常的后果是,细胞内HER2基因表达量较正常水平显著增加,因此癌细胞对相同浓度的表皮生长因子的敏感性急剧增加,从而细胞出现增殖能力强、生长速度快、生存时间长等癌细胞特征。
1987年,基因泰克公司迈克尔·谢泼德和乌尔里希领导的团队采用杂交瘤技术开发出针对人HER2的特异性小鼠单克隆抗体,然后利用体外培养的乳腺癌细胞和动物模型的抗癌效果而筛选到一种高活性单克隆抗体——4D5。尽管体外实验非常理想,但临床实验却遇到巨大麻烦。
原来,应用的单克隆抗体是从小鼠免疫细胞制备而来,进入人体后可被作为外源蛋白质而激发机体免疫反应(体外细胞实验及动物模型实验不存在这一问题),一方面出现剧烈副反应,另一方面抗体被人体破坏,无法发挥抗癌效果。
1993年,曲妥珠单抗开始Ⅱ期临床,一个为单独抗体实验,另一个与传统化疗联合应用。1996年3月,一个研究小组显示对HER2过表达的转移性乳腺癌具有重要作用,可使肿瘤显著缩小。
1998年5月,曲妥珠单抗被美国FDA以绿色通道的方式快速批准,其联合紫杉醇用于HER2阳性转移乳腺癌的治疗,商品名赫赛汀。与此同时,DAKO公司借助荧光原位杂交技术鉴定HER2阳性乳腺癌的诊断试剂亦被批准临床应用。如此,可首先鉴别出HER2阳性乳腺癌患者,然后使用赫赛汀加紫杉醇治疗。赫赛汀是第一个批准应用于实体瘤治疗的单克隆抗体(1997年批准了第一个治疗淋巴瘤的单克隆抗体美罗华)。
赫赛汀在乳腺癌治疗中的应用是癌症治疗领域的一项重大革新,显著改变了癌症研究和治疗状况,作为一种新的治疗模式(单克隆抗体治疗)扩展了癌症临床治疗手段,目前已有七十多种单克隆抗体应用于特定类型癌症的治疗。