2022年11月30⽇，美国药监局正式批准了⼀款粪菌移植产品（fecal microbiota transplantation）进⼊临床应⽤。这款商品名为Rebyota的产品是有史以来第⼀款被正式批准的此类产品，标志着利⽤⼈体肠道菌群治疗疾病这个全新医疗模式的巨⼤突破。⽽在这款药物背后，⼈体共⽣菌和多种疾病的关系，以及如何利⽤这些关系治疗疾病，是⼀个充满想象空间的⼴阔战场。
Rebyota这款药物的开发者是美国⽣物技术公司Rebiotix，这家公司于2018年被辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）收购并继续推进这款药物的临床开发。Rebyota这款药物的特征与⼤众熟知的传统的药物类型，⼩分⼦化学药物、重组蛋⽩药物、单克隆抗体药物、细胞药物都存在显著的差异。
简⽽⾔之，它是将健康⼈的粪便收集起来，逐步清洗过滤，收集其中的细菌组分，加⼊特殊溶液后保存备⽤；使⽤的时候，需要将这些细菌悬液直接通过灌肠送⼊患者肠道。它和传统药物模式最⼤的差别可能是，粪菌移植是⼀类“活”药物。药物的有效成分是来⾃肠道中多达⼏百上千种活的细菌。
Rebyota这款药物获批的适应症是防⽌艰难梭菌感染（简称CDI，Clostridioides difficile infection）的复发。艰难梭菌是⼀种在⾃然环境中⼴泛存在、但在成年⼈肠道中⽐较罕⻅的⾰兰⽒阳性厌氧菌。它的名字本身倒和⼈类疾病⽆关，主要是因为研究者们发现它的厌氧特性使得其很难在实验室中被培养，所以得名。
在⼀般情况下，即便少数艰难梭菌通过各种路径（特别是⻝物）进⼊⼈体消化道，其⽣产繁殖也会被⼈体免疫系统和肠道中的天然菌群所抑制。但在少数情况下，特别是⼈们在服⽤⼤量抗⽣素之后，⼈体肠道内的细菌被快速清除，艰难梭菌就有机会繁殖，释放毒素并引起肠道的剧烈免疫反应。患者往往会出现腹泻、发烧、腹痛的症状，更严重者可能丧命。
既然艰难梭菌感染很⼤程度上是因为⼈体肠道的天然菌群结构被破坏，那么如果把健康⼈的肠道菌群补充进去，重建患者被严重摧毁的肠道菌群，也许就可以治疗和预防。这正是粪菌移植⽅法的逻辑基础。1958年，美国科罗拉多医学院的医⽣利⽤粪菌移植⼿段治疗多个伪膜性肠炎患者取得了很好的疗效，但当时⼈们并不完全理解其为何有效。
到了1978年，⼈们意识到伪膜性肠炎的病因正是艰难梭菌感染，粪菌移植⼿段的合理性才得到了科学⽀持。1983年，瑞典医⽣为⼀位65岁的⼥性复发性艰难梭菌感染患者移植了分离⾃她丈夫的粪菌样本，成功治疗了她的肠道疾病，并且在9个⽉的随访期内没有观察到复发。
Rebyota的成功上市当然具有历史意义，但在⾏业内部可能并不算多么重⼤的新闻。
毕竟，除了Rebyota，还有多款⽤于治疗复发性艰难梭菌感染的粪菌移植药物也已经⾮常接近于得到监管机构批准。例如美国SERES公司的粪菌产品SER-109也已经在3期临床试验中取得了积极疗效，⽽且和Rebyota不同的是，这款产品是⼝服使⽤，⽅便程度⽐灌肠使⽤的Rebyota⼤⼤提⾼。
另外还有Finch公司的⼝服粪菌产品CP101、Vedanta公司的⼝服粪菌产品VE303，也在2期临床中取得了不错的成绩。
⽽真正让学术界和业界都感到兴奋的，是粪菌类产品在艰难梭菌感染这种单⼀疾病之外的想象空间。要想说明这⼀点，我们⾸先要回到⼈体共⽣菌（commensial bacteria）这⼀概念。在⼈体各个器官，例如⽪肤、⽣殖器、⼝腔、特别是肠道内部，寄⽣着⼤量细菌。
其种类可能多达1000种，数量更是可能⾼达100万亿个，超过了⼈体细胞的总数。在传统⽣物医学研究中，共⽣菌群的作⽤往往是被忽略的。⼈们只关注到了少数场合下特定共⽣菌的具体作⽤。例如乳酸菌和双歧杆菌能够在肠道内合成维⽣素B和维⽣素K，是⼈体上述维⽣素的重要来源之⼀；也例如多种共⽣菌的失调会引起疾病，包括上述艰难梭菌感染，也包括幽⻔螺杆菌和胃溃疡的关系，等等。
但在过去20年间，⼈们越来越多地意识到，⼈体共⽣菌作为⼀个整体，在⼈体健康和疾病中的作⽤要更加重要和⼴泛。在免疫系统疾病、代谢系统疾病、神经系统疾病、肿瘤和⼼⾎管疾病中，我们都能看到⼈体共⽣菌发⽣了系统性的变化，起到了意想不到的正向或负向作⽤。基于这些发现，我们甚⾄可以把共⽣菌看成是维护⼈体活动⾄关重要的⼀个“外部”器官。
基于上述这些⽣物医学研究的发现，业内有不少公司正在积极推进利⽤⼈体共⽣菌治疗各种⼈类疾病。例如上述我们提到的Rebiotix公司、SERES公司、Finch公司和Vedanta公司，也都分别有针对⾃闭症、炎症性肠炎、肿瘤免疫治疗等⽅⾯的药物开发布局。其技术路线⼤同⼩异，仍然是基于粪菌移植的：将健康⼈的肠道共⽣菌提纯植⼊患者体内，期待它能够帮助患者重建共⽣菌的平衡，改善相关疾病症状。
但我们仍然必须看到，上述提到的粪菌移植技术的问题仍然是存在的：粪菌移植的活性成分来⾃健康⼈的肠道，⽽每个健康⼈肠道中的细菌类别及数量千差万别，很难确定哪种组合才有最好的临床收益。药物的整个制备和移植过程也存在很多不可控的因素，例如我们其实很难确认到底有多少移植的细菌能够成功定植在患者肠道中并成功繁殖。
更为严重的问题是，其实即便是健康⼈的肠道共⽣菌中，也或多或少会携带⼀些可能的致病菌，只是在⼤多数时候它们的数量和活性有限，并不会导致疾病⽽已。例如我们⼀开始讲过的艰难梭菌，在⼤约2%的健康成年⼈体内也仍然有艰难梭菌存在，只是并不致病。⽽在粪菌移植操作中，这些致病菌也会被⽆差地提纯和转移到患者体内，引发的后果可能就是不可控的。
2019年，⼀位⾎液疾病患者在接受粪菌移植后死亡，事后研究者们发现是因为粪菌中带有⼀种罕⻅的耐药⼤肠杆菌。在此后美国药监局对粪菌移植治疗的监管进⼀步加码，要求医疗机构和医药公司筛查粪菌样本中可能存在的致病菌和耐药菌，但毕竟这种筛查是有针对性的，⽆法穷尽所有可能的危险因素。例如在新冠流⾏期间，粪菌样本是否会传播新冠病毒就成为了新的⻛险，也让美国药监局暂停了⼏个粪菌移植的临床研究。
可想⽽知，只要我们仍然在使⽤粪菌移植这种⾮常粗糙的⼿段，就始终⽆法彻底回避它的⼏个核⼼问题：有效成分变化幅度⼤，⽣产程序难以严格控制，致病菌和耐药菌的传播，等等。当然，这些问题也有⼀个显然的解题思路。如果我们能够进⼀步挖掘出具体哪种肠道共⽣菌可以治疗疾病，甚⾄哪种共⽣菌⽣产的哪个化学物质可以治疗疾病，就可以越过粪菌移植本身的问题，更精准地利⽤细菌这种“活药物”来治疗疾病了。
在医药开发的历史上⼈类已经多次验证过这种思路的有效性：从利⽤柳树⽪治疗发烧，到发现其中的活性成分⽔杨苷，再到开发出结构类似的抗炎药物阿司匹林；从发现⼭⽺⾖能够降低⾎糖，到发现其中的活性成分⼭⽺⾖碱，再到开发出结构类似的降糖药物⼆甲双胍，等等等等不胜枚举。
在这个⼤⽅向上，笔者认为有三条技术路线可供参考：第⼀条路线是找到治疗疾病的单⼀菌种。这其实是我们熟知的⼀种思路。
⽬前市⾯上所有益⽣菌产品本质上都是单⼀菌种制剂、或⼏个身份清晰的菌种的混合物。这些菌种都是载⼊各国⻝品⽬录的。当然，⼀般意义上的益⽣菌，例如最⼴为熟知的乳酸菌，实际上在改善健康、治疗疾病⽅⾯并没有可靠证据，也不被各国监管机构允许做如此宣传。但在肠道菌群药物的未来开发中，这⼀思路却值得⼤⼤借鉴。例如我们刚刚提到的脆弱拟杆菌，是否可以单独做成药物⽤于⾃闭症患者的治疗，就是值得关注的⼀个⽅向。
第⼆条路线则是提纯或者合成特定菌种分泌的有效化学物质，⽤于治疗疾病。例如既然脆弱拟杆菌可能⽤于治疗⼈类疾病，那么与其使⽤数量难以控制、随时还能在繁殖过程中发⽣变异的活细菌，还不如试图分析这种细菌到底是如何影响⼈体健康的，提取其中单⼀的有效成分，开发成药物。
例如在针对脆弱拟杆菌的研究中，研究者们发现其表⾯的多糖分⼦（PSA, Polysaccharide A）能够替代细菌，起到治疗炎症性肠炎、预防肠癌等作⽤。那么相⽐直接使⽤脆弱拟杆菌，使⽤这种多糖分⼦可能就是更安全、更可控的⼿段。美国也有不少初创公司在试图挖掘肠道菌群的⼩分⼦代谢物，⽤于包括代谢疾病、精神疾病、免疫系统疾病的药物开发。第三条路线则是反其道⽽⾏之：通过对细菌进⾏遗传改造。
这个路线的核⼼是利⽤共⽣菌能够在⼈体中⻓期存活和繁殖的特征，把它们变成持续释放药物的载体。就在2022年，Aurealis公司完成了⼀项1期临床试验，它们将乳酸菌进⾏遗传改造，让它持续⽣产和释放三种能够促进伤⼝愈合的蛋⽩质（FGF,IL4,CSF1）。将这种细菌敷在糖尿病患者溃烂的⾜部伤⼝，可以有效地促进伤⼝愈合。
2021年，另⼀项临床研究测试了经过遗传改造的⼤肠杆菌在植⼊⼈体后可以有效地治疗⼀种遗传疾病——苯丙酮尿症。这种疾病患者体内的苯丙氨酸羟化酶基因出现变异，⽆法分解过剩的苯丙氨酸，可导致智⼒障碍、癫痫等问题。在这项研究中，Synlogic公司的科学家们在⼤肠杆菌中加⼊了两种能够分解苯丙氨酸的酶，它们在肠道中持续分解苯丙氨酸，有望起到缓解病情的作⽤。
在我看来，Rebyota这款药物的获批固然激动⼈⼼，但粪菌移植作为疾病治疗⼿段，可能只有短期内的临床价值。在更⻓的时间线上，⼈们应该会朝着更精准的⽅向利⽤肠道菌群作为疾病治疗⼿段。单⼀菌种的使⽤、单⼀化合物的使⽤，或者将细菌进⾏遗传改造作为药物载体，可能都是充满希望的⽅向。
当然，这些⽅向的探索注定不会轻⽽易举，考虑到⼈体共⽣菌是⼀个由上千种细菌、上百万亿个细菌个体形成的复杂⽣态，我们是否能够从中找到单⼀的成分⽤于疾病治疗，其实仍然还要打⼀个⼤⼤的问号。但⼈类医学的发展从来都沿着从粗糙到精准的路线进化，我们没有理由怀疑共⽣菌会是⼀个例外。