【诺奖失主】葛吝:发育生物学的一声叹息

作者: 容蓉

来源: 赛先生

发布日期: 2014-08-10 09:02:17

瑞士科学家葛吝在发育生物学领域的杰出贡献,特别是在果蝇发育基因研究方面的突破,推动了人类对发育生物学的理解。尽管他未能获得诺贝尔奖,但他的研究成果对分子发育生物学领域产生了深远影响。

身体不同部位为什么会不同?这是发育生物学的一个基本问题。瑞士科学家葛吝于1980年代杰出的工作揭示了其基因基础,他和同事在果蝇中做出的发现也推动对人类发育的理解。1990年代他们发现一个基因可以诱导眼睛的产生,但后续不清楚。葛吝不幸于今年在希腊勒斯波斯遭遇车祸辞世,科学界失去了一位分子发育生物学领域的先驱。

2014年5月1日,瑞士发育生物学家葛吝(Walter J. Gehring,1939-2014)在希腊勒斯波斯遭遇车祸,并于5月29日在瑞士巴塞尔去世,科学界失去了一位分子发育生物学领域的先驱。多个国际主要学术刊物刊登了纪念文章。

1950到1980年代,研究果蝇发育基因有五位科学家被公认贡献最大:德国的Christiane Nüsslein-Volhard, 美国的Ed Lewis,Eric Wieschaus、Matthew Scott和瑞士的Walter Gehring,当时大家都清楚Nüsslein-Volhard肯定会获奖,其他4位挑哪两位并不确定。

最后1995年,Nüsslein-Volhard、Lewis和Wieschaus获奖。葛吝与诺贝尔奖失之交臂,但其贡献却不可磨灭。

早年,葛吝在苏黎世大学著名的发育生物学家Ernst Hadorn的实验室开始了他的科学研究生涯。当时他主要研究发育命运转化的现象。在葛吝的博士学位研究期间,Hadorn的秘书曾给他展示了一种有趣的果蝇,在头部本该长触角的位置长了一条腿。葛吝把突变造成的这种表型叫做“Nasobemia”,属于“角脚复合体”基因。这是Gehring在发育生物学领域研究的开始。

博士毕业后,葛吝加入耶鲁大学Alan Garen的实验室做博士后,学习DNA克隆技术,1969年任耶鲁副教授。1972年,回瑞士巴塞尔大学的生物中心,葛吝建立了欧洲第一个果蝇的DNA库。他和日内瓦Alfred Tissière的实验室合作,克隆出了热休克基因,并对该基因进行了基因分析。这项研究成果建立了基因库基因识别的原则,并使葛吝的实验室为科学界关注。

从基因库里识别出发育控制基因是葛吝当时的目标。然而这很艰难,因为当时没有识别这些基因可用的探针。1970年代斯坦福大学David Hogness的实验室首先建立起一种分离基因的新概念“染色体步移”(chromosomal walking)。

使用这项技术,葛吝等人花了3年半的时间识别出了角足(Antp)基因,并于1983年发表论文报道了这项研究发现,同时,当时在印第安纳大学的Matthew Scott也作了类似的研究。

Antp基因的分子特征戏剧性地改变了分子发育生物学。葛吝的实验室不仅仅识别出了Antp基因和其他同源异型基因(同源异型盒)间的序列同系性,而且还识别出了不同动物种系基因组DNA的序列同系性。没有想到的是,无脊椎动物和脊椎动物共享相似的发育控制基因,令人欢欣鼓舞,后续的研究甚至显示,在不同的生物中,相似的细胞类型使用相似的基因控制元件(转录调节因子)。

此外,同源异型盒还为克隆相关的控制发育的基因提供了探针。短短数月内,克隆出的同源异型盒基因的数量已经远远超过了研究这个领域实验室的数量。分子发育生物学的新领域由此诞生。

当然,同源异型盒的意义也没有逃过Ed Lewis的慧眼,Lewis是遗传分析果蝇同源异型基因的开拓者。Lewis在寄到巴塞尔的文件里附了一张便条,里面提到:“亲爱的Walter,你让同源异型盒变成了我们的飞毯”。

因为葛吝曾在Alan Garen的实验室工作过,他对DNA结合蛋白感兴趣,他猜测这类蛋白质和细菌类似,将会在发育过程中起到重要作用。他进一步想知道同源结构域和DNA之间的相互作用。1986年瑞士的一个会议上,他从苏黎世联邦工学院的Kurt Wüthrich的演讲中获得启发,认为使用核磁共振分析DNA结构分析有希望,于是让一个博士研究生与Wüthrich实验室合作进行这项研究。

经过2年多的工作,角足基因同源结构域的三维结构被Wüthrich研究小组做出。这些研究显示了蛋白质结构、蛋白质折叠和DNA相互作用过程中的大量分子水平的细节,并且解释了同源结构域中特殊氨基酸的进化保守性。

1995年,葛吝实验室通过转基因技术将“无眼”(eyeless)基因表达到身体其他部位(如翅膀、腿、触角),发现可以形成异位的眼睛,单个基因如此的开关作用令人感叹。

高等动物“无眼”基因称PAX6,其缺失导致小鼠眼睛减小、人眼睛的虹膜缺失。在原理上,通过PAX6的研究,很大程度修改了以前认为眼睛在演化中出现四十多次而毫无保守机理的想法,认识到虽然完整的眼睛确实多次独立演化而成,但感光结构的前体可能有共同的分子机理。

此后,葛吝的兴趣集中在分子进化学领域,他提出不同类型的眼睛都起源于单源物种,之后经过同源异途进化、平行进化、或趋同进化实现多样性分化。

葛吝是非常有热情的科学家,他的生活以科学为先,他的热情具有感染力,即便是去世前在巴塞尔的医院里,他也担心他的合作者们因为他不能及时回复邮件而影响其研究。

他为何未获奖,有不同的猜测。1992年,英国科学家出版名为《果蝇的制造》一书,当时有很多读者。该书栩栩如生地介绍了葛吝实验室的博士后和研究生的实验,却没有彰显葛吝的价值。当然没人认为一本书能确定诺贝尔奖,但是否反映其中的某种奥秘?

葛吝是一个了不起的科学家。

UUID: ef58c807-c053-49a2-ada7-c6cd3cb9fd33

原始文件名: /home/andie/dev/tudou/annot/AI语料库-20240917-V2/AI语料库/赛先生公众号-pdf2txt/2014-2015/赛先生_2014-08-10_【诺奖失主】葛吝:发育生物学的一声叹息.txt

是否为广告: 否

处理费用: 0.0056 元