如果《蒙娜丽莎》画的是个露齿大笑的姑娘，这幅肖像可能不会这么有名。几个世纪以来，人们一直着迷于她意味深长的笑容。除了艺术家，科学家也对这幅名作抱有极大的兴趣。理解人们对蒙娜丽莎微笑的困惑，或许正是认识表情感知的关键。
《蒙娜丽莎》的历史还是个谜。达芬奇开始创作的确切年份、创作的确切动机，甚至连画中人物的身份，我们都还没有确定的答案。
目前比较具有可信度的猜测是，“丽莎”是佛罗伦萨纺织品商人弗朗西斯科·戴尔·乔孔多的妻子。大约1503年左右，乔孔多或因乔迁，或因儿子出生之喜，委托达芬奇为他的妻子在佛罗伦萨创作了这幅肖像。但不知为何，达芬奇似乎并没有把成品交至委托人手中，而是将它带到了法国，最后辗转成为国王弗朗索瓦一世的藏品，让我们今天有幸能在卢浮宫博物馆一睹芳容。
这幅画在意大利语中又被昵称为“La Gioconda”（Giocondo的女性对应形式），而这个名字也有“快乐、幸福”之意。但许多人观赏画作时都隐隐感觉，她的笑容很神奇，尤其当你仔细看着她时，笑容仿佛会消失。她真的在幸福地微笑吗？
最近，蒙娜丽莎为了科学“变了脸”。根据之前的研究，嘴部是影响人们对蒙娜丽莎表情感知的关键区域。一组德国的科学家利用电脑技术调整了蒙娜丽莎嘴角的弧度（及少许脸颊肌肉，使“整容后”的表情更自然），以测试人们对表情的感知。
研究人员先制造了4张不同程度的“笑容更灿烂”的蒙娜丽莎，与4张嘴角更下垂的肖像。他们将这8张图，连同原始的蒙娜丽莎，随机地展示给实验的参与者。参与者将选择表情是“快乐”或“难过”，以及对这个答案的确定程度。几乎100%的答案认为，真正的蒙娜丽莎是快乐的。而且参与者对快乐的表情判断得更快，也更有把握。
当然，这并不意味着神秘的微笑就不存在了。如研究者所言，在这项实验中，参与者仅仅判断蒙娜丽莎是“快乐还是难过”，也就是把感知限制在了“快乐-难过”的单轴维度中，但实际上，人们的感受是多维度的。换言之，人们对于蒙娜丽莎表情的不确定感受并不在这个维度。
随后实验者做了另一个实验，将范围缩小在“难过”表情的区间，提高了感知的“分辨率”。他们制造了另一组“难过的蒙娜丽莎”，将原始版本与先前实验中嘴角最下垂的情况分别作为“最快乐”与“最难过”的版本。另外还有7张嘴角弯曲程度不同的中间版本，其中的三张也曾用于之前的实验。
在这种“被难过包围”的环境下，参与者感觉同样的表情看起来更难过了。这说明我们的感知并非一成不变，它会随着环境的变化快速地转变。这篇论文有一个非常相称的文艺范的名字——《蒙娜丽莎总是快乐的，仅仅有时伤感》。
蒙娜丽莎特有的神秘笑容又被称为“无法捕捉的微笑”。这或许是属于达芬奇的独有技巧。15世纪末，也就是《蒙娜丽莎》问世之前数年，达芬奇曾创作过另一幅肖像画《美丽公主》。这两幅相隔不久的肖像的“无法捕捉的微笑”十分相似。当人们站得越远、图片越模糊时，嘴角的上扬似乎更明显。相比之下，其他画家的作品则没有这种魔力。
尽管还没有确凿的证据，但研究的作者亚历山德罗·索兰佐认为，达芬奇在不同作品中都使用了这种神奇的技巧，这很可能是这位绘画大师刻意发展出的独特风格。