肺癌检测基因突变，该如何用药？
最近收到好几个类似的问题，于是决定写这一篇也许有点枯燥的文章，但作者相信这对中国近20万EGFR突变肺癌病人和家属来说是有意义的。本文主要回答下面几个问题：EGFR的突变有哪些？肺癌检测出EGFR突变后有哪些药可以选择？国产的EGFR药物更便宜，但和进口的效果有差别么？如果出现了药物抗性怎么办？
在已经开发出的新型靶向治疗药物中，受益最大的癌症类型恐怕要算肺癌，白血病和恶性黑色素瘤了。肺癌的治疗已经进入了“半个体化”治疗的阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85%肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。现在这些病人或多或少都会做基因检测，来看看是否适用新型靶向药。
而非小细胞肺癌中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”（英文缩写EGFR）突变。
现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测，是因为临床上已经证实，如果癌症有EGFR突变，使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点作者特别想强调的是：抗癌药物的比较，不仅仅是指病人肿瘤缩小速度和存活时间，同样重要的是生活质量。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小，相对化疗来说，在提高病人生活质量上有巨大的优势。
正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺，从它的名字（表皮生长因子受体）就可以猜出，它对表皮生长非常重要，如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下，EGFR作用都是短期，且受到严密控制的，它在行使完功能后（比如促进伤口愈合），就会被关闭。类似官员级别越高越容易腐败，基因越重要就越容易被癌细胞利用。
在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于种种原因产生突变，导致它不能被关闭，无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生，乃至转移。
在肺癌中，EGFR突变率和人种有直接关系，美国的研究发现白人中大概为20%，而亚裔中则是30%。但去年的一项最新研究，通过对1482个亚洲肺癌病人测序后发现，居然有高达51.4%的亚洲非小细胞肺癌病人有EGFR突变！
肺癌中有EGFR突变的主流人群是：亚裔，女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。当然这不是绝对的，只是说亚裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸烟的比吸烟的比例高，非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。
EGFR的突变并不完全一样，而是有几十种亚型，但最主要是两种：第一种是L858R，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，第二种是“19号外显子缺失”，也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性的一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%，因此如果病人被诊断为EGFR突变肺癌，那多半就是这两种突变之一。
大家拿到检测结果的时候，如果看到是EGFR突变，请留意一下是哪一类突变，因为如果不是这两大类突变，下面讲的靶向药物可能无效。
如果病人确实被诊断为这两种主流EGFR突变，那就是使用第一代EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。这两个药功能非常像，都对两种主要的EGFR突变有效，没有哪个更好的问题。
易瑞沙在中国用得多，很大原因是因为它在中国首先上市。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，造成这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。
和多数抗癌药物一样，进口药比如易瑞沙和特罗凯都非常贵，每个月高达1万多人民币。
因此中国政府和企业也一直努力开发自己的EGFR靶向药物。2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳（埃克替尼）顶着光环在中国上市，号称第一个中国自己做出来的小分子靶向抗癌药物。从纯科学来看，凯美纳并不算100%原创，它和进口的特罗凯长得非常非常像，这其实是找到了外国药厂专利保护的一个漏洞。
对中国的病人来说，凯美纳的出现是100%的好事，第一，它比进口药便宜不少；第二，因为它不算完全原创，而是进口药的“近亲”，因此它的疗效和副作用都和进口药非常一致，这避免了很多临床风险。
第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙，特罗凯还是凯美纳，多数病人都会在使用药物1到2年左右，出现抗药性，肿瘤可能开始反弹，这个时候怎么办呢？
每个病人对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。
失败是成功之母，药厂并没有放弃，因为我们在这个过程中意识到，要开发更好的EGFR靶向药物，必须要找到能抑制新的T790M突变，且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后，大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在3期临床实验，代表药物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816。
这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的的肺癌病人有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，病人生活质量进一步提高。
和20年前相比，格列卫，易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症病人的生命，同时由于副作用小，可以口服，极大改变了病人的生活质量。
癌症很难治愈，因为它不断进化，不断对靶向药物产生抗药性，科学家都在很努力地理解这种进化，并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症，请不要灰心，如果你对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你！