在更年期前期，雌激素水平的波动会对中年女性的心理健康造成严重破坏。尽管其症状严重时可致自杀念头，但诊断和治疗手段一直难以捉摸。2018年5月，塔比莎·伯德和她的大儿子在伦敦的漫展上度过了难忘的一天。那天晚上晚些时候，在确定她的两个年幼的孩子已经安然入睡后，伯德收集了她能找到的每一片安眠药、抗抑郁药、抗焦虑药和布洛芬片，然后走出了房子。她开车到附近的一家商店，买了一大瓶水和一些扑热息痛。
然后她在一个空无一人的工业园区停了下来，开始吞下这些药。四天后，伯德从昏迷中醒来。这名47岁的女性来自英国西苏塞克斯郡的一个小镇，醒后把自杀未遂和导致自杀的抑郁症归因于更年期前期——在大多数女性的生命中，这段时间月经周期变得不规则，生育能力减弱。
在这个过渡期，许多女性会经历一系列的变化，包括潮热、睡眠问题和情绪波动。
有些人能很轻松地度过更年期前期，但很多人（约45%至68%）会经历抑郁，其症状包括情绪低落、对事物失去兴趣，甚至有自杀的念头。有抑郁症病史的女性，比如伯德——她在怀孕期间也患有抑郁症——是最脆弱的。在更年期前期，她们患重性抑郁疾患的可能性是没有经历过抑郁症的女性的两倍。当研究人员探究为什么一些女性此时会成为抑郁症的牺牲品而其他女性不会时，出现了一个重要的因素：雌性激素水平的大幅波动。
雌性激素和生育能力息息相关，但越来越多的研究表明，它也影响着大脑中参与调节情绪和压力的部分。芝加哥伊利诺伊大学女性健康神经精神病学研究员保琳·玛奇说：“有相当有力的证据表明，一种特定的抑郁症与荷尔蒙变化有关。”好消息是，女性不必只是笑着忍受这一切。在过去的十年里，几项大型研究表明，更年期前期抑郁症是可以得到有效治疗的。抗抑郁药物和心理疗法对许多女性都有效。
也有研究发现，激素疗法——即患者服用低剂量的雌激素或其他激素来补充身体产生的量——可以治疗甚至预防抑郁症状。
但许多医生不愿意开激素治疗，因为担心它会增加心脏病和乳腺癌的风险，这是几十年前一项针对绝经后女性的研究的结果。科学在那之后已经列举了不少这种疗法利大于弊的实例，但这些挥之不去的恐惧阻碍了相关研究，也阻碍了女性使用激素疗法治疗抑郁症，玛奇说。
研究人员也表示，医学教育经常跳过更年期，导致教出来的医生们不知道如何辨别更年过渡期的症状，更不用说把它与抑郁症发作联系起来了。因此，许多人因为她们的心理健康症状被遗漏、忽视或治疗无效而受苦。
伯德就是这样的病人之一。在她自杀未遂之前，她经历了许多的症状，包括潮热、睡眠紊乱、情绪和月经变化。“现在再回想起来，我意识到这是我围绝经期的开始”她说。但她补充道，她的医生并不完全相信这与她的抑郁症有关。玛奇说，医护人员忽视更年期过渡的症状是很常见的。“目前女性中年健康的主要阻碍，是压根没有接受过相关培训的医疗提供者。真是太骇人听闻了。”
雌激素和大脑许多女性已经习惯了经期前的情绪起伏。这些每月的情绪波动与一系列激素的变化相关。其中包括黄体酮（它分泌自卵巢，可以促进子宫内膜增厚），以及其他由脑垂体和下丘脑分泌调节排卵的激素。但在所有的生殖激素中，雌激素是最强大的。它在卵巢中产生，分泌量在典型的28天月经周期中升降变化，从而指导局部任务，例如帮助激发排卵和让子宫内膜准备好受精。雌性激素还协调大脑中的一系列活动。
随着女性过渡到更年期，这些激素的波动变得极端起来。尤其是雌性激素，它的涨落非常剧烈——可以飙升到年轻女性水平的三倍，或者降到绝经后的最低水平。澳大利亚莫纳什大学专门研究女性心理健康的精神病学家贾亚什里·库尔卡尼说，大脑比身体其他部位早五年感受到这些波动的影响。“大脑是第一个开始记录更年期过程的器官。它发生在潮热和月经周期开始改变之前。”库尔卡尼说道。
在过去的十年里，关于雌激素在大脑中的作用有了更清晰的认识。雌性激素受体存在于海马体、杏仁核和下丘脑，这些区域对认知、情绪处理和压力反应都很重要。在田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学从事认知和神经精神疾病研究的保罗·纽豪斯说道，在更年期前期到来之前，雌激素以循环雌二醇的形式帮助保持这些系统平稳运行。
雌激素的缓冲作用有多种方式。例如，这种激素可以通过对血清素（调节情绪的神经递质）的积极作用来影响情绪。
动物研究表明，雌激素增加了老鼠大脑中血清素受体的密度，可能有助于改善情绪。它似乎还能增强女性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的抗抑郁作用。雌性激素还有助于平衡大脑中与情绪有关区域之间的活动：海马体和杏仁核都参与识别、评估和回应情绪信息。神经成像研究表明，当雌激素水平下降时，杏仁核变得更加活跃。这可能会让负面信息的影响更大，并延长身体对压力的反应。
当雌激素水平较高时，图像显示海马体更活跃，这有助于调节杏仁核，创造一个更平衡的情绪和认知反应。总的来说，雌性激素似乎能缓和女性对负面和压力信息的反应，帮助她们以更积极的态度应对。
纽豪斯在2019年的《临床心理学年度评论》上发表了一篇关于雌激素在抑郁症中的作用的综述，他说，“高雌激素水平本质上‘保护’了大脑中这些调节结构的活力。”但在过渡到更年期的过程中，这种情况就改变了，他说。
当她们失去雌激素的缓冲作用时，原本就易受抑郁影响的女性可能会重新陷入抑郁。这包括在月经周期中经历严重抑郁和焦虑的女性，她们也可能更容易因为怀孕和分娩时荷尔蒙的突然变化而患上抑郁症。同样，这些女性更容易患上更年期前期抑郁症。
伯德就属于这一类。当她怀着两个最小的孩子时，她遭受了突然且严重的抑郁和愤怒。她说，平时她很随和。但有一天，她抱着女儿的时候，突然走到一辆公共汽车前、想要结束自己的生命。怀着最小的儿子时，感到非常生气的她，还把一杯咖啡泼向了她的丈夫。“我不是那种人，”她说。“它确实会彻底改变你的性格。”
2015年发表在《美国医学会杂志精神病学》上的一项具有里程碑意义的研究表明，有抑郁症史的女性对雌激素水平的变化更为敏感，而这些波动可能会引发严重的抑郁症。研究人员们让健康的已绝经妇女（其中一组人有抑郁史，另一组则没有）通过皮肤贴片摄入雌二醇。三周后，他们将两组中的一些女性的雌二醇改为安慰剂。
美国国立卫生研究院的研究发现，在过去患有严重抑郁症的女性中，大约80%的人在停用雌激素并改用安慰剂后出现抑郁症复发。但那些没有抑郁症史的人在雌激素被移除后情况良好。
玛奇说，这项“非常重要的研究”清楚地表明了雌激素的减少和抑郁之间的联系，而且有一类女性对雌激素的戒断很敏感。最近的很多研究支持抑郁症和围绝经期雌激素之间的联系。
来自波士顿布列根和妇女医院和哈佛医学院的研究人员及其同事，在为期八周的时间里，测量了50名年龄在35岁到56岁之间的女性血清中的雌激素水平。该团队在2020年的《临床内分泌与代谢杂志》上报道称，变化越大的雌激素水平与越严重的抑郁症状相关。一项后续研究发现，烦躁不安的感觉在轻度抑郁的围绝经期女性中很常见。
研究人员也在对情绪易受雌激素波动影响的女性群体进行更多的了解。最近的一项研究表明，对雌激素敏感的女性可以分为三组：雌激素水平下降时情绪低落的女性，雌激素水平上升时情绪低落的女性，以及对雌激素水平的大幅变化都很敏感的女性。这项研究可以帮助解释其他相互矛盾的研究结果，即究竟是对高还是低雌激素水平的敏感性会导致更年期前期抑郁症。
纽豪斯说，造成女性对雌激素反应差异的原因尚不清楚。
但一些研究人员认为，这可能是因为活性酶生物合成雌二醇的方式不同，或者这种激素在蛋白质生产中的作用不同。一些女性似乎比其他女性对雌激素水平的变化更敏感。在这项研究中，研究人员通过测量雌二醇的尿代谢物雌酮-3-葡萄糖醛酸（E1G）的水平来测量12周内雌二醇的变化。与此同时，研究人员评估了参与者的抑郁症状。大多数女性在E1G波动时没有感觉情绪变化（E1G不敏感）。
但五分之一的女性在E1G升高或下降时（E1G变化敏感）报告抑郁。少数患者对E1G升高敏感（E1G升高敏感）或下降敏感（E1G戒断敏感）。
当然，雌激素并不是让人们在中年时期陷入抑郁的唯一因素。对一些人来说，更年期前期的这几年可能会让人感觉生活是在负重前行。潮热和睡眠不佳会使情绪恶化。事业接近顶峰、孩子离开家、或者父母变老，都需要更多的精力。玛奇说，这些挑战很累人。没有伴侣或婚姻不幸福的女性在更年期过渡期也更有可能感到情绪低落。研究显示，一些证据表明，有色人种女性、未受过正规教育或经济拮据的女性面临的风险更大。
库尔卡尼说，虽然雌激素可以严重影响一个人陷入更年期前期抑郁症的倾向，但对其他人来说，荷尔蒙的变化、社会环境变化和潮热等生理问题的混合作用也会产生影响。她说，医生需要了解这些相互作用的因素，才能识别和治疗更年期过渡期间的抑郁症。
打败抑郁随着科学家们对哪些人易患更年期前期抑郁症的了解越来越多，他们也开始着手研究如何最好地帮助人们战胜这种疾病。对于那些受雌激素戒断影响的人，补充雌激素会有所帮助。
几项小规模但强有力的研究表明，单独补充体内的雌激素或与孕激素（一种具有与孕酮相似特性的合成激素）联合使用，可有效治疗过渡到更年期间出现的抑郁症状。例如，一个研究小组在2001年发表于《美国医学会精神病学杂志》上的报告称，一项针对50名患有抑郁症的围绝经期女性进行的试验发现，68%的女性觉得服用雌二醇可以改善她们的症状。
其他研究表明，雌激素可以增强或加速抗抑郁药的情绪增强效果。一项针对17名年龄在40到60岁之间、正在服用抗抑郁药治疗严重抑郁症的女性的小型研究发现，与安慰剂相比，雌激素显著改善了她们的情绪。一项针对293名绝经后抑郁女性的更大规模研究发现，使用抗抑郁药物和激素治疗的女性中，有近84%的人情绪得到改善，而仅使用抗抑郁药物的女性中，这一比例为63%。
激素疗法甚至可以帮助预防抑郁症的发作。研究发现，在172名处于围绝经期和绝经后早期的女性中，一种以皮肤贴片形式使用雌激素的疗法，加上一种含有与黄体酮结构相同的合成激素的药丸，在预防抑郁症方面比安慰剂更好。采用激素疗法的女性中，只有17%的人患上了抑郁症，而服用安慰剂的女性中这一比例为32%。
雌激素疗法还可以在切除两个卵巢的子宫切除术（称为手术绝经）后改善情绪低落。研究表明，它甚至对治疗创伤后压力也有帮助。一项研究发现，与只服用黄体酮或不服用黄体酮相比，遭受过性侵犯的女性在服用含有雌激素和黄体酮的紧急避孕药时，更不容易经历侵入性的创伤回忆。“这是一项天才的研究，”纽豪斯说。“这表明雌二醇水平会影响大脑对极度紧张事件的反应、组织甚至记忆的方式。”
尽管雌激素对于改善情绪具有显著的作用，但它在治疗抑郁症方面的用途仍然存在争议，部分原因是近20年前一项广为人知的大型研究，因为其发现激素疗法会增加患乳腺癌、心脏病发作和中风的风险。在那之后，研究表明心血管风险的增加主要发生在绝经后重新开始雌孕激素联合治疗的老年女性身上。
研究还致力于阐明激素治疗与乳腺癌之间的联系。
大多数更年期专家对数据的解释是，激素治疗与乳腺癌风险的小幅增加确实有关，但其风险增加只略高于每天喝一杯酒的水平（一千个人里面每年增加一例乳腺癌病例）。但激素疗法的类型会影响风险程度。研究发现，单独服用雌激素可以预防乳腺癌。但雌激素通常只开给做过子宫切除术的女性，因为过多的激素会导致子宫癌。子宫完整的妇女通常采用雌激素和黄体酮或合成生物同型黄体酮的联合疗法。
最近一项针对平均年龄为63岁的女性的大型研究发现，在8506名服用雌激素和黄体酮联合用药的女性中，约有584人患了乳腺癌，而在8102名服用安慰剂的女性中，这一数据为447例。但该研究并未发现因接受联合激素治疗而死于乳腺癌的女性明显增多。
这些发现得到了最近另一项研究的支持，该研究表明，服用雌激素和黄体酮的女性患乳腺癌的几率会增加。这两项研究都与早期发现的所有类型激素治疗中乳腺癌风险较高的研究相矛盾。库尔卡尼说，与激素疗法有关的污名一直存在。
来自加拿大萨斯喀彻温省里贾纳大学的临床心理学家詹妮弗·戈登，主要研究女性生殖激素如何影响情绪，她说，关于如何最好地使用雌激素治疗抑郁症仍然存在疑问。例如，目前还不清楚雌激素通过皮肤贴剂还是口服给药效果更好，她举例说道。美国食品和药物管理局尚未批准雌激素治疗情绪低落和抑郁。北美更年期协会声称雌激素可以增强抗抑郁药物的作用，但敦促谨慎使用激素，建议医生限制对有其他症状（如潮热）的人开处方。
医生们首选抗抑郁药物，是因为大多数在中年时期遭受严重抑郁症折磨的人有既往病史，玛奇说道，她帮助撰写了协会的更年期指南。这便是伯德的经历。她现在正在服用非常强效的抗抑郁药，虽然这些药让她感觉麻木，但效果会持续一段时间。不过最近，她补充说，愤怒和易怒的感觉有时仍会穿破药物的壁垒。伯德已经接受了她将在余生中服用抗抑郁药的事实，但她也开始考虑激素疗法是否也有帮助。
库尔卡尼担心，对中年女性医护的失败是导致这一年龄组自杀率高的原因。在澳大利亚，45～49岁的女性自杀率最高。美国和英国也出现了类似的趋势。库尔卡尼希望看到激素疗法在像伯德这样的人和其他有类似心理病史的人身上发挥更重要的作用。她说：“如果你意识到是荷尔蒙的因素导致抑郁，那么根据常识就需要荷尔蒙来解决问题。”
但药物和激素并不是唯一的选择，戈登说。
她的研究表明，瑜伽和冥想可以帮助预防月经周期减弱时出现的抑郁症状，即使对有严重抑郁症史的人来说也适用。推动提高意识尽管有一系列可用的治疗方法，但许多有需要的人仍然得不到帮助。斯蒂芬妮·福比恩是佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所专门研究更年期的临床研究员，也是北美更年期协会的医学主任，她说，目前主要的障碍是，各种专业的医生没有经历过有关更年期的教育。这些专业甚至包括精神病学和妇科。
因此，她认为，许多相关的中年健康问题经常被忽视。
“抑郁症是目前未被诊断和治疗的许多症状之一。”福比恩说，一些医学协会现在正在共同努力，以提高对更年期常见变化的认识，并改善对相关问题的诊断和治疗。例如，旨在支持从事医学工作的女性和女性健康问题的美国女性医学协会，正在倡导临床医生为接近更年期的人们定期进行健康检查。北美更年期协会为这一倡议做出了贡献，它还为医疗保健从业人员提供了相关培训。
福比恩说，该协会已经推动在医学院课程和医生实习计划中增加更多的更年期教育，但达成这一效果的过程依旧很难。
与此同时，福比恩说，人们在与情绪作斗争时，至少可以通过寻求帮助。现在甚至有跟踪生殖系统变化的技术和应用程序，可以帮助人们了解自己的症状，并向他们的医疗保健提供者解释。但是，哪怕现在的医生还意识不到情绪低落可能与更年期前期有关，人们也绝不能放弃，伯德说道。
当她的医生没有给她更多帮助时，伯德很气馁——尽管如此，她还是坚持己见，转向一位更年期专家寻求帮助，并被开了激素替代疗法。“你需要坚持去看医生，”她说。“别让他们把你骗走。”