强大者亦有软肋，“合成致死”当年差点被各大药厂抛弃。希腊神话中的阿基里斯作为“神二代”，母亲是海洋女神忒提斯，父亲珀琉斯虽是凡人，也自带英雄光环。阿基里斯当年还是个宝宝，就有预言说他会英年早逝。不甘向命运低头的忒提斯便带阿基里斯去冥河接受神水洗礼。无奈冥河水流湍急，忒提斯只能紧紧捏住阿基里斯脚踵（脚后跟）将其倒插入河。阿基里斯因此练成了刀枪不入之身，然而露在水外的脚踵却成为死穴埋下祸根。
难逃命运的阿基里斯还是被一箭射中脚踵轰然死去。“阿基里斯之踵”的故事广为流传，意为强大者实际上都存在软肋。那么，对于野蛮生长的癌细胞来说其软肋又是什么？这还得从1922年开始说起。
1922年，哥伦比亚大学遗传学家卡尔文·布里奇斯（Calvin Bridges）研究黑腹果蝇杂交时，发现一个有趣的现象：同时具有两个特定基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变却不会给果蝇带来致命伤害。
20多年后的1946年，同在哥伦比亚大学工作的西奥多·多布赞斯基（Theodore Dobzhansky）在果蝇中再次发现类似现象，于是将其正式命名为“协同/合成致死（synthetic lethality）”。
斯蒂芬·弗兰德（Stephen Friend），图片来自childrenshospital.org小果蝇可能段位不够，合成致死概念提出后并没有引起很大波澜，之后又沉寂了将近51年，直到1997年斯蒂芬·弗兰德（Stephen Friend）在顶级杂志《科学》上重新提起，并且“口出狂言”：“合成致死”理念可用于抗癌药物开发。
在弗兰德看来，癌细胞携带大量基因突变，如果某基因A突变了，再用药物破坏另一个类似功能的基因B，就能完美复制“合成致死”场景，让癌细胞和几十年前布里奇斯养的果蝇一样走向灭亡。对健康细胞来说基因A没有突变，哪怕药物抑制基因B，细胞也能依靠基因A存活，果然是no zuo，no die。
2005年，英国两个独立研究团队背靠背在顶级期刊《自然》首次证实PARP抑制剂与BRCA1/2突变存在“合成致死”相互作用。PARP和BRCA之间究竟有什么千丝万缕的关系？这就离不开DNA修复这个知识点。人体每个细胞每天都会经历成千上万次DNA损伤，简单分类包括单链和双链损伤。得益于人体精密复杂高效的DNA修复机制，受损DNA可及时被修复。
PARP和BRCA都是DNA修复的高手，PARP主要负责单链维修。当PARP被抑制剂控制后，细胞单链断裂持续增加逐渐发展成双链断裂，这个时候就需要BRCA担负起高保真精密修复（同源重组）双链断裂的重任，防止DNA不稳定导致的细胞死亡。
2009年，在PARP抑制剂选秀中，BiPar Sciences开发的Iniparib惊艳全场：相比于吉西他滨和卡铂单独化疗，Iniparib联合治疗可将转移性三阴性乳腺癌患者（TNBC）总生存期从7.7个月延长至12.3个月。由于TNBC一直是制药界的老大难问题，美国FDA迅速表态准备给Iniparib开通快速审批通道，当时各大平台也意见统一地预测Iniparib一旦上市，绝对是重磅级别的产品。
一鸣惊人前，国际药企赛诺菲已经动了心思，大手一挥抛出约5亿美金的橄榄枝，兴高采烈将Iniparib这名大将纳入麾下，于是风光地以Iniparib经纪人的身份参加了新闻发布会。可惜好景不长，2011年初赛诺菲沮丧地宣布iniparib在三期临床中并不能延长TNBC患者生存期。由于Iniparib之前频频曝光，万众瞩目，该结果的公布几乎浇灭了整个制药行业对PARP抑制剂的热情。
屋漏偏逢连夜雨，年底另一巨头阿斯利康也宣布奥拉帕尼针对卵巢癌患者的二期临床试验失败，加泼了一大盆冷水。不淡定的辉瑞和默克纷纷停止开发PARP抑制剂，辉瑞将未来的明星分子芦卡帕尼拱手相让给Clovis，默克也转手倒卖给了Tesaro。
2018年，奥拉帕尼因为临床效果完胜化疗（PFS 7.0个月 vs. 4.2个月），副作用也更小，被FDA开绿灯加速上市，用于治疗BRCA基因突变的乳腺癌患者。
更为轰动的是，奥拉帕尼在治疗最危险肿瘤类型胰腺癌也颇有建树：奥拉帕尼可使患者PFS直接翻倍（7.4个月 vs. 3.8个月），成为第一个在胰腺癌三期临床试验有显著疗效的PARP抑制剂，给患者带来巨大福音。值得指出的是，目前仍未能确定奥拉帕尼的生存获益，留下了些许遗憾。当然临床方案中并没有设置生存获益为主要终点，这可能大大限制生存获益的可能性。
PARP抑制剂和BRAC成功配对后，国内外大量资源投入到“合成致死”理论研究当中，以期利用更多这样的黄金组合来开发全新肿瘤药物。其中比较大手笔的是葛兰素史克（GSK）以及吉利德，在2020年“一掷亿金”分别和专攻“合成致死”的IDEAYA Biosciences以及Tango Therapeutics建立战略合作伙伴关系，摩拳擦掌挖掘下一个PARP，再创传奇。
近一百年前，首次在果蝇中发现“合成致死”现象，彼时没人能预想一个世纪后，“合成致死”对癌症疗法如此深远的影响。2003年人类基因组计划完成，随后测序技术的发展加速了对人类肿瘤的分析，使得第一代癌症靶向疗法蓬勃发展，期间诞生了靶向酪氨酸激酶、BRAF、HER2、EGFR等一批明星药物。
然而，并非所有和癌症相关的基因都可以成药，部分可通过PROTAC技术解决（参考阅读：癌细胞大杀器，20年浮沉练就“化骨绵掌”击退肿瘤），但癌症突变中有一半是肿瘤抑制基因的缺失，比如BRCA、RB1、TP53等。好比无法叫醒一个装睡的人，靶向缺失的基因也格外挑战。靶向疗法遇到瓶颈时，肿瘤免疫疗法刚好登上历史舞台，因其出色临床效果抢走了靶向疗法的风头。
但“合成致死”为间接靶向肿瘤抑制基因提供了新思路，又有CRISPR基因组筛选技术的加盟，靶向疗法有望重回江湖再次驶航。