基因疗法已成为社会公众耳熟能详的前沿热词。然而，这种先进医疗手段的目的和方法到底是什么，是否已经成熟到可以更为有效地治愈疾病？事实上，这背后的道理和逻辑一言难尽，恐怕大多数人也对此不甚了了。从本期开始，《赛先生》将陆续刊发“基因治疗的前世今生”系列文章，与读者一起回顾有关“基因治疗”的科研历程和其间充满爱恨情仇的点滴往事。
最近，我国科学家完成的一项其实技术上和概念上都没有太多亮点的研究，也就是中山大学副教授黄军就及其同事利用一种名为“CRISPR”的基因编辑技术，试图修复存在遗传缺陷的人类胚胎，把“基因编辑”“CRISPR”“基因技术改造人类”等等听起来高深莫测或耸人听闻的名词一股脑推送到公众视野中。
让我们从CRISPR技术改造人类胚胎这一热门事件中抽身，回望并重温历史，好好掰扯掰扯通过基因疗法治疗疾病的那些事儿吧。这也是一段在科学发现和商业开发之间充满爱恨情仇的故事。
基因疗法的目标何在？
在开始正式讲述基因疗法的科学原理和历史沿革之前，让我们先退后一步，弄清楚人们为什么要搞这个所谓的“基因疗法”，它到底是如何帮助我们的？
这个问题，如果要从专业层面回答，可能需要上千字。不过，笔者也可以用一句话勉强地简要回答：基因疗法的主要目的是治疗单基因遗传病。
那么，什么是单基因遗传病呢？
在现代医学的词典里，能够清楚命名和定义的疾病就有成千上万种。但是，我们或许可以按照病因，把它们粗略地画在一条连续的疾病光谱上。光谱的一端是完全由外源因素引起的疾病，其代表是病原微生物引发的疾病，诸如人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的艾滋病（AIDS）、结核分歧杆菌引起的肺结核等等。在日常生活中，经常困扰我们的感冒、发烧等绝大多数疾病，也是由细菌或病毒感染引起的。
而光谱的另一端，则是完全由内源因素引起的疾病，也就是遗传病。我们知道，每个人的高矮胖瘦、黑发碧眼等等性状，很大程度上是由我们从父母亲那里分别继承来的两套遗传密码——隐藏在每一个细胞深处的基因组DNA序列——所控制的。即便不是科学背景出身，大家可能都还记得在初中生物课上学到的遗传信息控制性状的经典例子，例如单/双眼皮、ABO血型、卷舌与否等等。
而如果人类基因组中的某些特定基因，因为某种原因出现了DNA序列的遗传改变，使得人体某种生理活动出现异常从而导致疾病，我们一般笼统称之为遗传病。
这类疾病中，有病因学相对简单的所谓“单基因”疾病。比较为人所知的例子有地中海贫血症（“地贫”），它是由于人体基因组中编码血红蛋白的基因（HBA1, HBA2, HBB）存在遗传缺陷，导致血红蛋白携带氧气的功能降低从而产生的疾病。
白化病也是一个相似的例子，它是由于基因组里编码酪氨酸酶（Tyrosinase）的基因产生变异，从而失去合成黑色素的能力而产生的。当然，也存在大量由多个遗传缺陷共同参与引发的所谓“多基因遗传病”。其中一个在国内媒体上曝光率较高的例子，是俗称“兔唇”的先天性唇腭裂。目前，已知可能与先天性唇腭裂发病相关的遗传缺陷基因就多达数十种。
很自然，由于在多基因遗传病里每一个疾病相关基因对疾病的贡献通常是一个很小的数字，因而相比单基因遗传病，完全理解多基因遗传病的病因显然要困难许多。
再回到我们所说的“疾病光谱”，其中央位置分布着恒河沙数般的大量疾病种类。按照目前医学的理解，它们的病因是内源和外源因素共同作用的产物。比如说深刻困扰当今社会的各种“现代病”，包括高血压、高血脂、精神类疾病如抑郁症等等。
有大量的人类遗传学和流行病学研究显示，这些疾病的病因既有遗传因素的贡献——如高血压症状存在一定程度家族性遗传的倾向，一个人如果长辈中出现过高血压病史，自身患高血压的可能性也会增大；同时，这些疾病的发生也有环境和生活习惯因素的贡献，例如缺乏运动、碳水化合物和饱和脂肪酸摄入过多，都是二型糖尿病的诱发因素。
抛开“每个生命都同等重要”的伦理逻辑不谈，答案里面其实蕴涵着两套出发点不同、但却同等要紧的科研逻辑。
从技术层面出发的逻辑是，我们不得不遗憾地承认，依据我们目前的知识水平和技术储备，我们能够有足够信心设计基因治疗方案从而对其实现有效治疗的疾病，也主要是单基因遗传病“而已”，具体原因后文会慢慢谈及。
然而，读者也不要就此绝望。因为这里隐含的第二个逻辑就是，如果我们能够有效地理解和治疗单基因疾病，那么以此为技术储备和出发点，我们应该有能力循着知识积累和技术进化的路径，慢慢逼近并攻克更复杂、更顽固，也更加普遍的疾病。
基因疗法到底是什么？
知道了什么是单基因遗传病，读者应该会很容易理解基因疗法的基本概念了：笼统而言，基因疗法就是把导致遗传病的基因缺陷通过各种手段给“修补”好，从而减轻或治愈相关的疾病。
基因疗法的瓶颈在哪里？
轰轰烈烈的上千起临床试验，给出了一地鸡毛式的成果。在几千例成功实践之外，绝大多数基因疗法的尝试半途而废。而即便在成功的方法中，每年接受治疗的患者数目也极为有限。与此同时，反倒是几次失败的案例震惊全球，极大地阻碍了这类技术在临床层面的探索和应用。
其中的瓶颈有许多。一个显而易见的非技术瓶颈是，基因疗法本质上是完全“个体化”的。每一例病人的治疗，都必须针对病人自身的细胞和基因组进行操作，因此无法通过规模生产有效地降低成本。据测算，基因疗法的成本接近每位病人2百万美元，同时需要专门医疗团队长时间地追踪，高昂的代价阻止了这项技术的大规模推广。
而在技术层面，有两个难以撼动的障碍从基因疗法的概念自上世纪70年代诞生起，就一直困扰着科学家和临床医生。甚至到今天，我们都很难说对胜利攻克这些障碍有足够的把握。