同呼吸共命运:揭开线粒体呼吸超级复合物的面纱

作者: 郭润域、杨茂君

来源: 赛先生

发布日期: 2016-09-23 07:50:42

本文详细介绍了线粒体呼吸链的研究历程,包括其结构、功能及其在生物能量转换中的关键作用,并探讨了呼吸体功能异常与疾病的关系。文章还展望了未来在呼吸链研究中需要解决的科学问题。

新陈代谢是生命最基本的特征之一,包括物质代谢和能量代谢。从能量流动的方向来说,能量代谢可以分为两类:光合作用(储存化学能)和呼吸作用(利用化学能)。一直以来,呼吸作用的媒介和机制问题都是科学家关注的重要研究课题,人们对它们的认知也在不断更新和进步。

2016年9月21日,清华大学杨茂君教授研究组在《自然》发表对呼吸作用的载体——呼吸体蛋白超级复合物的结构生物学研究,向我们展示了细胞内这个复杂而又精妙的生物能量转换器的全貌,不但让我们更真切地领略到了大自然之鬼斧神工,也为治疗多种与线粒体功能紊乱有关的疾病提供了药物设计及筛选的生物学基础。

所有的生命活动都离不开能量的供应与消耗——能量代谢,就像汽车需要燃油,家电需要电力,区别在于生命体内的能量活动一般都是在非常温和的条件下发生的,能量的有效利用率也远高于现有的人造机器。经过漫长的生物演化,生命体的能量代谢过程变得既复杂又精妙。

从能量流动的方向来说,能量代谢可以分为两类:光合作用将光能储存到有机化合物中转换成稳定的化学能;呼吸作用将所储存的化学能释放出来,生成具有不稳定化学能的ATP分子,提供生命活动所需的能量。

光合作用主要发生在低等的光合细菌、藻类和高等植物的叶绿体中,分为光反应和暗反应两个部分。呼吸作用发生在几乎所有的生命体中,并且越高等的生物其进行呼吸作用的蛋白复合物越复杂。

在哺乳动物中,线粒体是进行呼吸作用的场所。人们对形成质子梯度的氧化呼吸链的认识经历了一个漫长的过程,大致可以分为三个重要历史阶段。第一阶段中,科学家相继发现了多种氧化还原酶类和进行电子传递的辅基。1900年,美国科学家Michaelis发现健那绿可以将线粒体染成蓝绿色,而在细胞消耗氧气之后线粒体所染的蓝绿色逐渐消失。

1912年,Warburg从豚鼠肝细胞中提取出线粒体,并从中分离出一些与氧化还原反应相关的酶,命名为呼吸酶。随后人们逐渐认识到,参与氧化反应的并不是单一的酶类,而是由一系列功能相关的呼吸酶组成的氧化还原反应链。

伴随着结构生物学尤其是X射线晶体学的发展,科学家对呼吸链的研究进入了第二阶段,即解析呼吸链复合物Ⅰ-Ⅳ的晶体结构。从1995年到2003年,从原核生物到哺乳动物CⅣ的完整结构被逐步确定,CⅣ的功能机理也逐渐清晰。2000年呼吸链超级复合物的发现,标志着科学家对呼吸链的研究进入了第三阶段。在正常生理条件下,线粒体呼吸链上各个蛋白复合物并不是独立存在的,它们互相结合形成更高级的组织形式——超级复合物。

进行呼吸作用的呼吸链由4个功能相对独立的蛋白复合物组成,即复合物CⅠ-CⅣ。CⅠ是最复杂的复合物单体,由45个蛋白亚基、8个铁硫中心和1个FMN分子组成,并且可以结合NADH、NADPH和辅酶Q。CⅡ从FADH中获得电子,并将电子传递给氧化态泛醌Q生成还原态泛醌QH2,整个过程没有发生质子的跨膜转运。CⅢ自身发生聚合形成二聚体,而每一个单体中都包含11个蛋白亚基、1个铁硫中心以及多种细胞色素。

CⅣ含有14个蛋白亚基以及多种辅基,催化电子传递的最后一步。

呼吸体的功能异常会直接或间接地引起多种严重的生理缺陷,而要想攻克这些医学难题,阐明呼吸体的结构信息和功能机理至关重要。由于组成和结构的复杂性,在CⅠ-CⅣ四个复合物中,复合物CⅠ的致病突变位点最多也最复杂,迄今为止已发现CⅠ的一百多个突变位点与疾病相关。

关于能量代谢的科学研究是生物学领域有趣且意义重大的课题。经过一个多世纪的努力,人类对线粒体呼吸链的研究已经取得了可喜的成就。科学家已经认识到“亚基——呼吸复合物——超级复合物”这一复杂而有序的呼吸链组织形式,对呼吸体中电子传递和能量转换的分子机制有了较为深入的了解,但是,仍有许多科学难题等待我们去一一解决。

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