【编者按】《诗经•硕人》有云：“巧笑倩兮，美目盼兮”，中国人很早就有对眼睛之美的文艺描述。《红楼梦》中贾宝玉说：“女孩儿未出嫁，是颗无价之宝珠；出了嫁，不知怎么就变出许多不好的毛病来，虽是颗珠子，却没有光彩宝色，是颗死珠了；再老了，更变得不是珠子，竟是鱼眼睛了。”从“美目”到“鱼眼”，人的眼睛究竟发生了什么变化呢？
从科学的维度来看，其中一个重要因素就是眼睛的浑浊，这在大部分时候暗示了眼睛的病变，最典型的要数白内障。它在50岁以上的人群中发病率随着年龄增长呈现近乎指数增长。导致白内障发生的因素很多，而目前最清楚的是遗传突变和衰老。先天性白内障的发生率大约在万分之一，其中约四分之一是由遗传突变所导致。面对这种看似无奈的眼部病变，科学家们有办法使其逆转吗？
近日，国内外多个研究组共同在《Nature》发表论文，发现羊毛甾醇可以逆转白内障中的晶状体蛋白聚集，也就是“死鱼眼”可以变成“美目”。《Nature》将该项重大发现列为“Nature Hot Topic”文章，并在当期的“News and Views”对这项进行了高度评价。
同一天发表的《Science》评述中，MIT长期研究晶状体蛋白的Jonathan King教授对这项研究给与了高度评价“This is a really comprehensive and compelling paper—the strongest I've seen of its kind in a decade”（这是我在近十年中看过的这个领域中最系统和最令人信服的研究）。
晶状体：明目的靶点“眼睛是心灵的窗户”。几个世纪以来，人们对“心灵窗户”的生理和病理研究一直保持着很高的兴趣。高等动物的晶状体是眼球屈光系统的重要组成部分，也是唯一具有调节能力的屈光器官。晶状体的透明度、折射率和弹性是维持正常视力的重要保障。
十九世纪生理学大发展的时候人们就开始对晶状体的独特性质进行深入研究，并陆续阐明了晶状体这一生物学“可变透镜”的细胞和分子基础：为了实现晶状体的光学特性，高度分化的晶状体没有血管，成熟的晶状体纤维细胞没有细胞器，晶状体也是高等动物体内含水最少、蛋白质浓度最高的组织之一。晶状体细胞内最主要的可溶蛋白组分是α-和β/γ-晶状体蛋白家族的十几种蛋白。
这些晶状体蛋白具有几百毫克/毫升的高溶解度、高稳定性和对紫外辐射快速淬灭的能力。晶状体蛋白在纤维细胞中的有序排列和分布保证晶状体具有足够的折射率和弹性。由于成熟的晶状体纤维细胞中没有蛋白质代谢相关的机器，这些晶状体蛋白一旦生成将伴随人的一生。换句话说，如果透明的晶状体内产生了阻碍可见光传播的颗粒或沉淀，就会导致白内障的发生。
该项研究的通讯作者之一闫永彬说：“近几十年，关于白内障分子机制的研究有几个重要节点：1963年鉴定出了第一个与白内障相关的遗传改变在基因组上的定位区域；1974年克隆出了第一个晶状体蛋白基因；1996年才鉴定出了第一个导致先天性白内障的晶状体蛋白基因致病突变。”“从1996年开始，人们已经发现了至少50多个基因的突变与白内障相关，其中约有一半的突变发生在晶状体蛋白上。
晶状体蛋白是晶状体中最主要的可溶蛋白组分。经过长期研究，人们认为高度可溶的晶状体蛋白聚集是白内障发生的一个关键因素。我们过去多年的研究表明，各种白内障相关的物理、化学和遗传因素引起晶状体蛋白失稳的分子机制可能非常复杂和多样化，但最终都会导致晶状体蛋白的聚集。”闫永彬阐述。白内障是人类最早认识的蛋白质聚集相关的疾病，早在1000多年前就有相关文字记载。
18世纪中叶法国的Jacques Daviel开创了白内障手术摘除的现代方法，在近几十年来，白内障的手术治疗方法获得了极大的发展。现代白内障手术主要是利用各种微创技术取出白内障的晶状体，并植入人工晶体，我国的许多眼科医生也在白内障的手术治疗方案和人工晶体发展领域做出了很多贡献。蛋白质聚集除了与白内障密切相关以外，也与许多重大疾病相关。
由于在热力学上，蛋白质聚集的过程是一个近乎不可逆的过程，与蛋白质聚集相关的疾病现在都还没有开发出特别好的临床防治药物。与其它众多的蛋白质聚集相关疾病类似，寻找白内障防治的可靠药物长期是一个难题。逆转：羊毛甾醇合成酶的发现闫永彬研究组隶属于膜生物学国家重点实验室，一直从事蛋白质折叠、错误折叠和聚集的机制研究。
在过去8年中，通过与国内外许多眼科医生和科学家合作，他们已经合作鉴定了多个新的白内障相关遗传突变，并对这些遗传突变导致白内障的分子机制进行了系统研究。终于，在和张康教授的实验室合作中，大家有了突破性的发现：羊毛甾醇可以使得动物浑浊的眼睛晶体体变得透明。
张康教授是美国著名的眼科医生和科学家，他在哈佛大学和麻省理工学院获得医学博士和遗传学博士，是美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）基因组医学研究所第一任所长，眼科学和人类遗传学终身教授，他的研究领域包括遗传学和干细胞疗法。他也是国家“千人计划”入选者，是四川大学和北京大学的客座教授，长期与国内许多研究机构保持着密切的合作和学术交流。
2006年，张康教授的研究组在《Science》发布文章，报道了黄斑变性的主要易感基因HTRA1，该发现入选了2006年《Science》的年度十大进展。几年前，张康教授的实验室发现两个先天性白内障的遗传家系的致病突变都发生在羊毛甾醇合成酶（lanosterol synthase，LSS）上。LSS是胆固醇合成途径中的一个关键限速酶，其产物羊毛甾醇是胆固醇合成中第一个环化的中间代谢产物。
研究人员在这两个遗传家系中鉴定出了两个发生在羊毛甾醇合成酶上的错义突变W581R和G588S。“发现LSS的这两个错义突变与白内障有关是非常重要的一步。已经鉴定的跟白内障有关的遗传突变非常多，染色体上可能有五六十个区域都跟遗传性性白内障的发生有关。
发现新的基因与白内障的发生有关不仅对深入探索白内障的发生机制有意义，而且有助于理解这些基因在晶状体结构和功能维持中的作用，从而有可能为发展白内障的防治策略提供新的思路。”闫永彬说。张康教授实验室的人类遗传学分析很清晰地说明了LSS的两个突变是这两个家系先天性白内障的致病突变，但LSS的这两个错义突变是如何导致白内障的发生呢？
胆固醇是细胞膜的固有成分，可以调节细胞膜的通透性和流动性，那么这两个突变是不是通过影响了胆固醇的合成从而改变了细胞膜的性质呢？研究人员利用生化、生物物理和细胞生物学实验来探寻其背后的分子机制。实验结果显示LSS的两个遗传突变都会极大降低它的酶活性，但并没有导致LSS在细胞内形成聚集体，显示白内障的发生不是来源于LSS本身的聚集。那么，LSS突变是否会影响晶状体蛋白的聚集过程呢？
在三种不同细胞系中的实验都表明，共表达的野生型LSS能够抑制白内障相关的多种晶状体蛋白突变体的聚集，但LSS突变体不具有这种能力。研究人员进一步发现LSS的这种逆转聚集的能力来源于其酶活产物羊毛甾醇，而胆固醇并没有这种能力。通过白内障动物模型的体外及体内试验也表明羊毛甾醇作为滴眼剂可以显著减轻动物的白内障。由于羊毛甾醇可以由人体内自身合成，在晶状体中也广泛存在，不会具有很大的细胞毒性。
该项研究结果为进一步开发防治白内障的小分子药物提供了新的策略和思路。同时，该论文的结果还预示，在我们的细胞中可能存在着许多未知的维持蛋白质稳态的天然机制。如闫永彬教授所言：“白内障的发生有很多很多的原因，太多物理、化学和遗传的原因都可以导致蛋白质不稳定从而聚集。羊毛甾醇的逆转聚集能力是细胞维持蛋白质稳态的内在机制之一，但肯定不是唯一的一个。
”攻关：实验室间的通力合作谈及为什么能集结各方牛人来共同推出这么一个成果，闫永彬说：“首先是张康教授发现了羊毛甾醇合成酶的遗传突变，他具有很敏锐的洞察力和广泛的知识面，知道解决分子机制是一个关键点，于是他就想找能做白内障分子机制的研究组进行合作。碰巧最近几年我们发表了比较多的遗传突变导致先天性白内障的机制文章，然后他就通过我们发表的论文找到了我。
我这些年一直想找寻细胞里维持蛋白质稳态的内在机制，听到张康教授鉴定的这两个LSS突变很兴奋，因为这是我一直想找的东西。由于双方实验室具有明显的优势互补，这个题目又最大程度发挥了双方实验室的优势，使得我们第一次见面就迅速确定了合作研究的大方向，这就是我们合作的契机。
”“我的实验室是在细胞和蛋白水平上研究白内障的分子机制，相当于是在细胞里和体外的试管里建立了各种晶状体蛋白的众多突变体导致先天性白内障的模型。我们可以通过显微镜看到晶状体蛋白的突变体在细胞里能形成很大的聚集体，也就可以看LSS和羊毛甾醇是不是可以把这些大聚集体变小和消失。我实验室的博士后陈祥军和硕士生胡丽丹通过大量的细胞实验，在细胞中能清楚看到LSS和羊毛甾醇具有显著的逆转晶状体蛋白聚集的能力。
但只有细胞实验还不能确定LSS和羊毛甾醇是直接还是间接作用于这些大的蛋白聚集体。要直接证明羊毛甾醇的逆转聚集能力，我们需要在试管中的只含有晶状体蛋白聚集体的系统中进行测试。于是我实验室的博士后席艺博和硕士生曾聪明（Harry ChristiantoTjondro）表达提纯了十几种晶状体蛋白的野生型和突变体，一一制备了它们的聚集体，并测试了羊毛甾醇的能力。
蛋白水平的研究结果很雄辩地证明了羊毛甾醇具有直接解聚各种晶状体蛋白聚集体的能力。在大概搞清楚了这个分子机制以后，张康教授的实验室就迅速利用白内障的动物模型来测试羊毛甾醇滴眼液的效果，最终证明这个在细胞和蛋白上看到的分子机制在动物身上也是成立的。在动物模型中的验证非常重要，因为这暗示在人体中也许具有同样的分子机制。”闫永彬说。
通过闫永彬还原的整个过程可以看到，每个实验室有自己的专长，比如UCSD/四川大学张康教授的实验室擅长人类遗传学和动物模型，清华大学闫永彬实验室擅长的是细胞和蛋白水平的分子机制，中山大学刘奕志教授实验室擅长临床医学，UCSD的张良方教授是纳米药物的专家等等。
该项研究涉及了临床医学、人类遗传学、细胞生物学、生物物理、生物化学、纳米药物和动物模型等等跨度极大的学科领域，囊括了这许多个领域众多研究人员的通力合作和刻苦攻关。“由于时差的原因，我和张康教授每个星期都多次在我的半夜或者他的半夜打电话互相沟通最近的进展和讨论进一步研究的方向。”闫永彬说。该项成果的取得离不开这些研究组之间毫无保留地进行合作，第一时间交流研究结果以及在研究的过程中互相启发和促进。
该项研究也为国内外不同领域的研究人员合作攻关提供了一个很好的范式。