屠呦呦获诺奖是中国人的大喜事,特别是中国医学界。希望她的获奖,可以为我们医药界扬眉吐气,可以让国人更懂科学,更尊重科学,让更多的青年人热爱医学,以此来提高中国的医药事业。然而,在庆贺屠教授获奖时,除了欢呼,我们更有许多值得思考的问题。这个奖代表了中国中药的胜利?对于获奖的消息,看到最多的标题似乎都是说中国的中药成就。这真的是中药的胜利吗?不,它只能是中国制药的一个榜样。
在中国,我们对科学的定义,少有逻辑性的严密推敲。中华人民共和国药品管理法中药品定义:药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质,包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
根据这一定义,制药应有三个核心点:1、药物要有明确的机理同时有明确的适应症:青蒿素被阐明能有效抑制疟原虫,特别是对耐奎宁的疟原虫都有效,这个机理是获奖的理论基础,并且,任何人都可以再重复试验结果;2、要能规定用法:青蒿素,由于其活性,生物特性,目前用法是注射,疗效好;3、规定用量:这一点最难,精确到能规模生产,质量控制,药物的有效期,每一条都是现代制药的标准。
谁做到谁就成功,屠呦呦做到了,所以其他人不服也不行,因此这个功劳没法大家分享。目前国际上要创新一个新药,以上三点是基础的工作。实际上,最早用传统药取得国际成就的中国科学家是:陈克恢教授。他是中国药理学家,中药药理研究的创始人,1898年2月26日生于上海,1988年12月12日卒于美国旧金山。
1924年,陈克恢与其协和同事Carl F.施密特共同从中药麻黄中分离出左旋麻黄碱,并发现其多方面的生理活性,很快用于治疗支气管哮喘、干草热和其他过敏性疾患。这是以天然产物为先导化合物,开发新药的范例。屠呦呦,只是后来的一个幸运儿。当今,利用传统药取得国际认可成就的还有砒霜(三氧化二砷)治疗白血病:这是张亭栋教授在上世纪70年代首先使用。之后,经过王振义院士,陈竺院士,陈赛娟院士团队阐明其机理。
植物药不是中国中药的专利。我们要知道,在讨论植物药时,我们总认为这是中国人的中药。而事实是,在人类数千年的历史中,全球各种族人民都有使用植物药的经验。比如,可以称之为现代制药第一传奇的乙酰水杨酸 – 即阿司匹林(aspirin),才是人类传统植物药转化成工业生产的典范。
其伟大之处在于:1、现代制药中最古老的药,且至今未被淘汰;2、它的发现是先从植物中分离出来,然后化学改进合成生产;3、奠定了现代制药的基础。对阿司匹林的赞誉可以用John A. Baron教授的话概括:“假如我将身处荒岛,如果选择随身携带某种药物的话,那么可能首先想到的就是她——阿司匹林。”远古时期,古希腊和古埃及人就用柳皮(willow bark)来缓解疼痛。
著名医学家、希腊医生Hippocrates(460 BC –370 BC)和Galen(129 – 199/217)均在其论著中描述过这一作用,Galen还第一个记录了柳皮的退热和抗炎作用,当然这些记录是远在现代循症医学建立之前完成的,主要是基于个人的经验总结和道听途说,靠这种方法总结出来的药物无论传统西医还是中医多半都不靠谱,当时柳皮混杂在众多只有安慰剂之的草药中。
直到19世纪,随着化学技术的发展,科学家们才成功从柳皮中提取化合物。
1826年,意大利人Brugnatelli 和Fontana发现柳树皮含有一种名为水杨苷(salicin)的物质,但他们得到的样品纯度还很不够,1829年法国化学家Henri Leroux改进了提取技术,他已经可以从1.5公斤的柳皮中提取30克的水杨苷了(30g from 1.5kg of bark),该物质虽味道苦涩,却可治疗发烧和疼痛。
1838年意大利化学家Raffaele Piria发现,水杨苷水解、氧化变成的水杨酸(salicylic acid),药效要比水杨苷更好。1859年,德国人以上述发现为基础,发现人工合成水杨酸的廉价方法。因此水杨酸得以广泛地应用于治疗关节炎等疾病引起的疼痛和肿胀,以及流感等疾病引起的发烧,第一个现代药品就这样诞生。
(来源:http://songshuhui.net/archives/42011/)实际上,以此种方式成功的药还有许多,其中大名鼎鼎的有:紫杉醇,吗啡,奎宁,… 等等。需要强调的是,如果以植物成分分离后,直接作为药物制剂使用的批准目前在临床上应用的不多,原因是植物分离出的药物成本过高,许多不稳定,需要化学结构修饰,并以化学合成的方式来规模化生产。
比如,目前临床上使用的蒿甲醚,就是屠呦呦成功分离青蒿素,上海药物研究所的科学家据此结构式,经过化学合成修饰得到的新药物。以美国FDA为例,植物分离出来的药作为原料生产,最近20年审批中一共只有两例获批:1、2006年,FDA批准第一个复合成分植物药,用于治疗人类乳突病毒(human papilloma virus,HPV)所引起的生殖器疣。
生殖器疣是一种常见且在全球快速扩散的性病,发生在生殖器及肛门附近的良性皮肤肿瘤,不仅具感染性且不易治愈。Veregen是一种局部外用的软膏,主要成分是绿茶的水提取物,用于涂抹治疗。2、2012年,FDA批准第二个植物药Fulyzaq,用于治疗艾滋相关性腹泻。许多使用抗逆转录药物的HIV患者出现腹泻,并且常常导致停药或改用其他药物。这种腹泻不是病毒、细菌、寄生虫感染所致,之前尚无药可治。
临床试验证实,每日服用两次Fulyzaq,能显著改善患者的腹泻症状。Fulyzaq的主要成分是秘鲁巴豆的红色提取物,成分复杂。中国是唯一有草药药典的国家,允许直接用植物制剂在临床上使用。如果以现代制药的药品定义来看这个现象,我们有必要重新评价中药药典的科学性。参与现代科学国际竞争是中国制药的出路。科学无国界,无宗教,无政治,无种族。用科学方法研究得到的结果,永远大于人际关系得到的有泡沫成分的成果。
同时,科学无捷径,机遇只会落在有准备的头脑上。有人说屠呦呦是无院士名头,无国外教育背景,无SCI文章的“三无”教授,也许在中国她不是什么大人物,但是,她的成就走向了世界。距屠呦呦发现青蒿素,事情已经过去40年余。国人要是识货,早该给其赞誉写入史册。未曾想到,她被获诺贝尔奖,人人都成大师成文议论中国医学之伟大,似乎我们制药落后,医闹,看病难的现实都消失了。
近百年,中国被动荡的战争政治斗争浪费了许多科学天才。现今,知道廉耻也许是吾辈的历史责任。而屠呦呦教授获奖后,有许多人把她的成就归功于中国祖先的成就。事实上,从青蒿中提取的青蒿素,中国科学家也是大海捞针,它是从200多种中草药中选取出的众多用于治疗发热的物质中的一种。
祖先之前的方法根本治疗不了病,基于青蒿素的物理特征,我们认为青蒿的传统用法——在沸水中煮,然后让病人喝下汤药,在治疗疟疾上并没有任何效果,因为青蒿素在高温沸水中是不稳定的。这就解释了为什么中国在20世纪60年代前是瘟疫盛行的国度,治疗疟疾的成功率极低,疟疾成为热带地区的主要致死疾病,直到引进硫酸奎宁药有效治疗,并使用科学的流行病学预防的方法(如杀死蚊子、使用蚊帐等)才良好地控制了疟疾。
屠呦呦的获奖更加验证了:青蒿素的案例是中国现代制药成功的典型案例,但不能以此来论证中医药的有效性。现代医学要求任何治疗疾病的方法,其机制及其成分必须要有科学数据所证实。其实,青蒿素的发现反而证明传统熬中药治疗方式可能是无效的,如今我们有许多还在使用的传统方剂,需要用科学的态度去甄别有用的和无用的。应当永远记住:做药物研究的人,挽救人的生命,让人们生活的更好更长久是我们的使命。
我们固然值得为屠呦呦教授骄傲,但是,我们没有资格自满。要看到,在世界制药行业的大家庭中,我们所占的份额极少,与人口大国的身份相差甚远。如果屠教授的获奖,能成为提高中国研发能力和提高中国制药业的水平的助推剂,那才是中华之幸事。中国科学需要逻辑性,推演法。在此基础上,希望屠教授的诺贝尔奖能让中国的新药研发人员,更加有信心开发出世界级的药品。