窥一斑而见全豹,观滴水可知沧海。见微知著并非天方夜谈,类器官研究早已将这种智慧运用到极致。类器官即类似于真实器官。科学地讲,类器官是由干细胞或者从病人身上提取的肿瘤组织在特定的3D体外微环境下自组织发育而来的、高度模拟体内真实器官特征的小型化的体外器官模型。
因其可以在很大程度模拟目标组织或器官的遗传特征和表观特征,在器官发育、精准医疗、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域都有广泛的应用前景。2013年,类器官被《科学》杂志评为年度十大技术。2018年初,类器官被评《自然·方法》评为2017年度方法。
类器官技术近些年来发展迅猛,取得了许多令人振奋的成就。
2020年9月,来自日本Lee J.等人成功制作出可以自主搏动的心脏类器官,结果发表在《自然·通讯》杂志上。类器官究竟起源何处,在过去的几十年来又经历了怎样的发展,本文将与你娓娓道来。
类器官的起源可以追溯到1907年,当时44岁的美国贝克罗莱那大学教授威尔逊(H. V. Wilson)发现通过机械分离的海绵(sponge)细胞可以重新聚集并自组织成为新的具有正常功能的海绵有机体,他的研究结果于1910年发表。
干细胞技术的发展对类器官技术而言,另外一个十分关键的契机是干细胞技术的发展。
干细胞想必大家并不陌生,很多人对于干细胞的第一印象都是来源于媒体中对于血液疾病造血干细胞移植疗法的介绍。2021年1月28日,国家科学技术部发布“十四五”国家重点研发计划,“干细胞研究与器官修复”被列入其中。《指南》指出,干细胞研究与器官修复的几个重点方向包括:干细胞命运调控、基于干细胞的发育和衰老研究、类器官与人源化动物模型等六个重点方向。
近年来火热的干细胞研究,主要开始于上世纪末。
1987年,A. J. Friedenstein发现间充质干细胞 (Mesenchymal Stem Cell, MSC)。1998年,美国生物学家James Thomson首次分离得到人胚胎干细胞。2007年,Thomson教授成功制造出人诱导多能干细胞 (induced Pluripotent Stem Cells, iPSC)。
如今,绝大多数类型的非肿瘤来源的人源类器官均可由MSC或iPSC发育而来,干细胞研究的飞速进展为类器官研究带来新的活力。
当代类器官的发展成果,主要集中在近十余年。2009年,Hans Clevers实验室使用单个鼠LGR5+肠干细胞在体外自组织成为具有肠隐窝-绒毛结构的肠类器官。2011年,由人多能干细胞和原代成体干细胞发育而来的肠类器官被成功制作。
同年,由鼠胚胎干细胞培育而来的视网膜类器官被首次成功培育。2012年,由人多能干细胞发育而来的视网膜类器官成功培育。2013年,由人多能干细胞发育而来的脑类器官被成功培育。肝、肾、胰类器官被成功培育。2014年,前列腺、肺类器官被成功培育。2015年,乳腺、输卵管、海马体类器官被成功培育。2020年,蛇毒液腺类器官被成功培育。
类器官的另一个研究热点便是病人来源的类器官 (Patient-Derived Organoids, PDOs),因为此种方法通常用于肿瘤患者的疾病建模、研究与药物筛选,狭义上又常常被称为肿瘤类器官。肿瘤类器官的发展开始于2013年,自此之后呈逐年上升趋势。肿瘤类器官是指将患者活检、穿刺或手术切除组织在基质胶中培养数周得到的类器官。
现阶段类器官的研究仍存在很多问题,重复性 (reproducibility) 和一致性 (consistency) 是重大的瓶颈,这很大程度上由于过程控制的欠缺与行业标准的空白。类器官培养过程中人为因素的过多参与、自动化程度低导致因为系统偶然性造成的误差较大。
同时,类器官检测手段十分匮乏,活体观察主要集中在形态学观察,断点观察集中在基于荧光的各类指标的检测,能够活体实时对类器官各项指标进行检测的光学、电化学等手段仍较为欠缺。
展望未来,类器官研究前景巨大。类器官高度仿真的疾病模型有望继续在精准医疗、再生医学等领域取得新的进展。同时,“类器官+”有望给类器官研究带来新的增长点。
与活体实时成像技术结合的类器官技术有望让人们第一次实时观察到人早期发育过程;与生物3D打印相结合,有望实现基于类器官的功能性治疗;与“人类细胞图谱 (Human Cell Atlas, HCA)”技术结合,类器官细胞图谱将推进病加速包括罕见遗传病、复杂多因素疾病、精准肿瘤治疗等以疾病为中心的研究。