乳腺癌是世界上女性中最常见，也是导致女性死亡最常见的癌症类型。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。而中国是乳腺癌大国，2020年新发乳腺癌约42万例，并导致近12万人死亡。根据乳腺癌表达的激素受体和人表皮生长因子受体2水平的不同，乳腺癌可以被分为不同的亚型。
对于不同的亚型也有不同具有针对性的疗法。日前《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述介绍了全球已经获批，以及正在研发的部分乳腺癌疗法。今天，药明康德内容团队将结合公开资料，介绍其中的精彩内容。
HER2阳性乳腺癌大约20%的乳腺癌为HER2阳性。罗氏开发的HRE2单克隆抗体Herceptin在1998年成为首款HER2靶向疗法。
此后，多款HER2靶向疗法获批。它们可以分为三类，第一类为靶向HER2的单克隆抗体，包括罗氏开发的可抑制HER2受体二聚化的Perjeta，以及对抗体Fc端进行优化，提高抗体介导的细胞毒性的Margenza。另一类为靶向HER2的抗体偶联药物，包括罗氏的Kadcyla和阿斯利康/第一三共联合开发的Enhertu。
第三类为可以抑制HER2活性的特异性或多激酶小分子抑制剂，包括诺华的Tykerb、Puma Biotechnology的Nerlynx，以及去年获批的Tukysa。
HR阳性/HER2阴性乳腺癌这类患者的早期治疗选择为激素疗法。早期的中高风险患者可以同时接受化疗。对于转移性患者来说目前的一线标准疗法为CDK4/6抑制剂与激素疗法联用。
目前已经获批的CDK4/6抑制剂包括辉瑞的Ibrance，诺华的Kisqali，和礼来的Verzenio。它们正在后期临床试验中接受检验，作为辅助疗法治疗早期疾病。在2019年，FDA批准了诺华的PI3K抑制剂Piqray上市，用于治疗携带PIK3CA突变的经治晚期或转移性乳腺癌患者。她们在接受激素疗法后疾病继续进展。
三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌因为不表达HER2和HR，所以对HER2靶向疗法和激素疗法应答不佳。不过近年来这一领域屡有突破，体现了抗癌疗法开发的新方向。目前，罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq和默沙东的PD-1抑制剂Keytruda均获批治疗转移性三阴性乳腺癌。这两款疗法均为提高免疫系统抗癌反应的癌症免疫疗法。
另外，两款PARP抑制剂获批治疗携带BRCA1/2基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。它们是阿斯利康和默沙东联合开发的Lynparza和辉瑞的Talzenna。这两款疗法利用“合成致死”原理，在杀伤癌细胞的同时降低对健康细胞的毒副作用。去年，FDA加速批准首款靶向TROP2的抗体偶联药物Trodelvy上市，作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌患者。
云顶新耀已经获得这款创新抗体偶联药物在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益。目前它在中国已经获批进入3期临床试验。
重要临床后期在研疗法文章的作者指出，目前处于研发管线后期开发阶段的在研疗法具有多种作用机制，不但覆盖已经获批的药物类型，有些还具有独特的作用机制。
其中，两款AKT抑制剂已经处于3期临床试验阶段，它们是罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib。这两款AKT抑制剂均可以抑制Akt的三种不同亚型。AKT处于PI3K/AKT信号通路的下游，这一通路在三阴性乳腺癌中起到重要作用，而且AKT的激活与对激素疗法产生的抗性相关。
目前，这两款AKT抑制剂在3期临床试验中包括激素疗法和CDK4/6抑制剂在内的其它疗法联用，治疗三阴性乳腺癌或HER2阴性，HR阳性患者。在治疗HR阳性乳腺癌方面，目前至少有三款选择性雌激素受体降解剂处于3期临床开发阶段。SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。
与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。最早获批的SERD是阿斯利康公司的Faslodex。这是一款需要通过注射给药的SERD。由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围，近年来研发的新一代SERD均为口服剂型，其中包括罗氏名为RG6171的第三代SERD。
它不但能够有选择性地降解ER，而且在降解ER之前，通过与ER结合就能够防止ER激活它的靶点基因。这一独特的作用机制让它在降解ER之前就能够抑制ER的转录调节功能，从而增强它的效力。赛诺菲也将其名为SAR439859的SERD列为重点开发项目，在去年召开的研发日活动中，赛诺菲将其称为未来治疗HR阳性乳腺癌的基石。它在治疗此前接受过多种疗法的患者中已经表现出可喜的抗癌活性。
阿斯利康公司也有一款名为AZD9833的口服SERD处于临床开发阶段，3期临床试验目前尚未开始招募患者。另一款具有独特机制的在研疗法是Polyphor公司开发的潜在“first-in-class”选择性CXCR4抑制剂balixafortide。CXCR4是一种趋化因子受体。它在多种癌症类型的癌细胞中高度表达，在癌症转移过程中起到重要作用。
在概念验证临床试验中，balixafortide与eribulin联用，在晚期HER2阴性乳腺癌患者中已经表现出良好的疗效。去年8月，复星医药与Polyphor公司达成许可协议，获得balixafortide在大中华区的独家研发权益。
展望未来文章的作者表示，HER2靶向疗法和CDK4/6抑制剂仍然是治疗乳腺癌的主要选择。其中CDK4/6抑制剂有望扩展适用范围，用于治疗早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌。Enhertu可能进一步扩展其适应症，用于治疗HER2低表达乳腺癌和三阴性乳腺癌。新的药物类型有望上市，为三阴性乳腺癌和HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者带来更为多样的治疗选择。