从池塘⾥最不起眼的⽣物中,这位⼥性诺奖得主弄清了⼈类衰⽼之谜

作者: 药明康德内容团队

来源: 药明康德

发布日期: 2023-07-22 22:01:34

伊丽莎⽩·布莱克本博⼠通过研究端粒和端粒酶,揭示了细胞衰⽼的机制,并探索了通过改变⽣活⽅式来延缓衰⽼的可能性。她的研究不仅改变了我们对衰⽼的理解,还为抗击癌症、延缓衰⽼和延⻓⼈类⽣命提供了新的希望。布莱克本博⼠的成就获得了诺⻉尔⽣理学或医学奖,她的⼯作继续激励着新一代科学家探索科学的边界。

我们为什么会衰⽼,以及我们是怎么在不知不觉中衰⽼的是困扰着⼈类最古⽼、最⼤的问题之⼀。⽆数科学家为了找到衰⽼的原因前赴后继,⽽有这样⼀位⼥性科学家,她凭借着满腔好奇深⼊到了⽣命的最微观层⾯,敲开了衰⽼领域的⼀扇新⼤⻔。她的发现不仅改变了我们对衰⽼的理解,还让我们在抗击癌症、延缓衰⽼,甚⾄延⻓⼈类⽣命⽅⾯看到了曙光。

在今天的这篇⽂章中,药明康德内容团队将结合公开资料为⼤家介绍这位杰出的科学家——伊丽莎⽩·布莱克本(Elizabeth H. Blackburn)博⼠。

从⼩喜欢⽣物,以居⾥夫⼈为偶像的⼥孩⼉1948年11⽉26⽇,伊丽莎⽩·布莱克本出⽣在澳⼤利亚塔斯⻢尼亚州的⼩城霍巴特(Hobart)的⼀个医学世家。从⽗⺟到叔叔阿姨,布莱克本的上⼀辈们⼏乎都在医学领域深耕。

布莱克本⼩时候最喜欢的就是和⼩动物们打交道,在没有条件饲养宠物的时候,她就在家后院寻找蚂蚁、在海滩上搜寻⽔⺟带回家,或者在玻璃瓶⾥养蝌蚪。当搬家后有花园可以饲养宠物后,她⼏乎把包括猫、狗、⻥、⻦等在内的所有常⻅宠物养了个遍。⼩布莱克本的童年充满了对⽣物世界的好奇和探索,正是这样的童年经历,激发了她⽇后对⽣物学的浓厚兴趣。

除了喜欢⼩动物,布莱克本⼩时候还⼗分崇拜居⾥夫⼈。那本居⾥夫⼈的传记被她反复研读了数⼗遍,如痴如醉。居⾥夫⼈的故事使⼩布莱克本对科学有了⼀种浪漫⽽⾼尚的理解。她认为,科学研究不仅是对知识的探索,更是⼀种对真理的追求。因此,她⼗⼏岁时就明确了⾃⼰的志向——成为⼀名科学家。

为了实现这⼀⽬标,当她所在的⼥⼦学校没有提供物理课程时,她选择在晚上去公⽴⾼中补习物理。最终,布莱克本以优异的成绩如愿进⼊了墨尔本⼤学就读⽣物化学专业,并在⼤学期间进⼀步加深了⾃⼰对⽣物化学研究的热爱——这⻔学科能够对⽣物过程中最⼩的单元提供完整和精确的理解,这使她深深着迷。

出国深造,打开DNA序列世界的⼤门

1970年,在布莱克本完成了本科的学业后,墨尔本⼤学⽣物化学系主任弗兰克·希尔德(Frank Hird)给她提供了⼀个在他的研究实验室做硕⼠研究⽣的机会,以研究氨基酸代谢。在希尔德教授的教导下,布莱克本充分体会到了研究也可以充满乐趣和美感——希尔德教授说,他认为每个实验都应该像莫扎特的奏鸣曲那样美丽⽽简洁。

在学⽣的前途问题上,希尔德教授也不遗余⼒地为布莱克本提供了帮助。

在他的引荐下,布莱克本成功被英国剑桥⼤学录取为博⼠⽣,并加⼊了1958年诺⻉尔化学奖得主弗雷德·桑格(Fred Sanger)教授的分⼦⽣物学实验室。在剑桥,布莱克本很快便进⼊状态开始了她的博⼠论⽂研究。通过努⼒,她熟悉了DNA测序技术,并成功分析了噬菌体φX174的核酸组成。1975年,布莱克本顺利获得了剑桥⼤学分⼦⽣物学博⼠学位。

在桑格教授的实验室⾥,布莱克本充分意识到了DNA序列中潜在的巨⼤可能性,DNA序列世界的⼤⻔正在她的⾯前徐徐打开。但那时的她未曾设想,她⽇后深⼊探索的领域将对⼈类衰⽼研究产⽣多么巨⼤的影响。

好奇⼼驱使,发现端粒对染⾊体的保护作⽤机缘巧合下,布莱克本博⼠毕业后进⼊了美国细胞⽣物学家和遗传学家约瑟夫·⾼尔(Joseph Gall)在耶鲁⼤学的实验室进⾏博⼠后研究。

⾼尔博⼠的研究主要涉及染⾊体的结构和复制,布莱克本博⼠与他⼀起对⼀种在池塘中随处可⻅的单细胞藻类——四膜⾍(Tetrahymena)的染⾊体顶端进⾏了测序。他们发现,在染⾊体顶端存在⼀种重复的DNA结构,这种结构被称为端粒(telomeres),但它具体有什么作⽤,没⼈能说清楚。

1978年,布莱克本成为了加利福尼亚⼤学伯克利分校的分⼦⽣物学助理教授,在巨⼤的好奇⼼的驱使下,布莱克本博⼠⼀⻔⼼思扑在了端粒功能的研究上。到了1980年,她遇到了同样在研究端粒并对她的研究感到好奇的杰克·索斯塔克(Jack Szostak)博⼠。两⼈⼀拍即合,⽴即决定利⽤酵⺟和四膜⾍作为模式⽣物来研究端粒的功能。

在进⼀步的探索后俩⼈发现,端粒是染⾊体末端的特殊⾮编码DNA部分,可以防⽌染⾊体被分解。⽤⼀个形象的⽐喻来说,端粒在染⾊体上的作⽤就像是鞋带末端的塑料尖端。每当细胞分裂时,所有的遗传信息都需要复制⼀遍,但由于DNA复制中存在的缺陷,DNA每复制⼀次,端粒就会磨损和缩短⼀截。端粒通过牺牲⾃身来保护编码DNA免受细胞分裂期间发⽣的磨损。

当端粒磨损殆尽时,它就会向细胞发出信号,表示编码DNA处于⻛险之中,是时候让细胞死亡了。

基于这项研究,布莱克本博⼠得出结论,端粒的缩短是细胞衰⽼⾛向死亡过程中的⼀个关键现象。在得到这个事实后,另⼀个关键性的问题接踵⽽来——延⻓端粒是不是就能抵抗衰⽼了?为了解答这个问题,布莱克本博⼠开展了⼀系列研究来探索延⻓端粒的⽅法。

1984年,她和她的研究⽣卡罗尔·格雷德(Carol Greider)发现了她做梦都没想到会存在的东⻄——端粒酶。在研究四膜⾍的过程中,布莱克本博⼠和格雷德发现了⼀种奇怪的现象,这种简单的单细胞⽣物似乎永远不会衰⽼和死亡——随着时间的推移,这些细胞的端粒并没有缩短,有时甚⾄会变得更⻓。科学家敏锐的直觉告诉她,这其中⼀定有什么她们不知道的东⻄在发挥作⽤。

经过两⼈近⼀年的努⼒,她们最终发现了⼀个前所未有的酶——端粒末端转移酶(telomere terminal transferase),后来被简称为端粒酶。这种酶可以将新的DNA序列添加到染⾊体的末端并与端粒蛋⽩质结合,从⽽稳定染⾊体的结构。1985年,布莱克本博⼠和格雷德将她们的发现整理发表在了著名的学术期刊Cell上。

在后续的研究中,她们在四膜⾍上证实了当端粒酶被去除时,这些细胞会逐渐消耗殆尽,最终死亡。这意味着,端粒酶有可能可以通过减缓、防⽌或甚⾄逆转由细胞分裂引起的端粒缩短,从⽽抵抗衰⽼或避免细胞死亡。这个发现使得端粒在细胞衰⽼研究中的地位进⼀步得到了提升,⼈们将从⼀个全新的视⻆来看待端粒——由于⼈类的染⾊体上同样存在着端粒,或许这种⼩⼩的酶有望成为⼈类延缓衰⽼的关键所在。

2009年,为了表彰布莱克本博⼠、卡罗尔·格雷德博⼠和杰克·索斯塔克博⼠在“发现端粒和端粒酶对染⾊体的保护作⽤“⽅⾯做出的巨⼤贡献,诺⻉尔奖组委会授予了三⼈当年的⽣理学或医学奖。

挑战全新领域,探索端粒对⼈类寿命和健康的影响

1990年左右,布莱克本博⼠开始转向研究端粒和⼈类疾病之间的关系。直到2000年时,她与⼼理学家埃丽莎·埃佩尔(Elissa Epel)博⼠开展的⼀项跨界合作使她在端粒领域的研究⼜迎来了⼀个新⾼峰。

埃佩尔博⼠的研究⽅向是⻓期严重的⼼理压⼒对身体的影响,这⼀次找布莱克本博⼠合作是希望了解在⻓期的压⼒下端粒会发⽣什么变化。此前,布莱克本博⼠的研究都是在实验中精密控制的优雅实验。⽽这次埃佩尔的研究对象,则是现实中复杂的⼈,拥有现实⽽复杂的⼈⽣。这对布莱克本博⼠来说完全是另⼀个世界的研究,尽管对实验结果没抱太⼤希望,她还是接受了挑战。

在对58名照顾患有慢性病⼉童的⺟亲进⾏了⻓达4年的追踪调查后,两位科学家得到了⼀个清晰明了的事实——⺟亲报告遭受的压⼒越⼤,她们的端粒就越短,并且她们的端粒酶⽔平越低。但那些把压⼒视为挑战⽽不是威胁的⺟亲的端粒⻓度则得到了维持。

明确这⼀结果后,布莱克本博⼠激动万分,该研究将现实⽣活中的经历与细胞内的分⼦机制连接在了⼀起。这是⾸次有证据表明,精神压⼒不但损害我们的健康,它实实在在地让我们衰⽼。这项研究随后也触发了这⼀研究领域的⼤爆发,端粒缩短与多种⼈类疾病的发病⻛险增加之间的相关性被发现,例如⼼⾎管疾病、癌症、糖尿病和阿尔茨海默病等。此外,⼀系列端粒影响疾病产⽣的机制研究也纷纷出炉。

近年来,布莱克本博⼠⼜开始思考⼀个新的问题:如何保护端粒来延缓衰⽼。在和埃佩尔博⼠与世界各地多达50-60个研究团队进⾏合作以寻找保护端粒不受压⼒影响的⽅法时,她们找到了最有效的⼲预⽅法之⼀——冥想。研究表明,冥想不但能够减缓端粒的磨损,甚⾄可能增加端粒的⻓度。

尽管⼀位诺奖获得主将冥想这种看上去虚⽆缥缈的⾏为模式作为研究课题⽆疑会带来不少⾮议,但布莱克本博⼠对冥想的观点是,它是⼀个可以被研究的课题,只要研究⽅法⾜够强⼤。

2017年,布莱克本博⼠出版了她的第⼀本与埃佩尔博⼠合著的著作《端粒效应:⼀种使⼈活得更年轻、更健康、更⻓寿的⾰命性的⽅法》。书中强调了通过⽣活⽅式的改变就有可能管理端粒并逆转衰⽼。

尾声

伊丽莎⽩·布莱克本博⼠⽆论是作为⼀名科学家还是⼀名普通的⼥性,其坚定的勇⽓、敏锐的洞察⼒和⽆⽐的韧劲都使她值得称颂。这些优秀的品质是她能够发现端粒和端粒酶的作⽤、弄清⼈类衰⽼之谜的基⽯。在她发表的⼀篇科学论⽂的开头,她引⽤了⼀段来⾃于佛祖的话来表达她对⾃⼰现有研究的信念:“身⼼健康的秘诀不是为过去⽽哀悼,为未来⽽担忧,或预期麻烦,⽽是要明智⽽认真地⽣活在当下。”

在布莱克本博⼠和埃佩尔博⼠发表最初研究后的10年⾥,精神压⼒通过端粒让我们加速衰⽼的理念已经渗透到了⼤众⽂化之中。除了获得很多科学奖项以外,布莱克本博⼠还在2007年被《时代周刊》评为“世界上100位最具影响⼒⼈物”之⼀。就像居⾥夫⼈的事迹影响了布莱克本博⼠⾛上科学道路⼀样,布莱克本博⼠以她的卓越成就和优秀品质成为了新⼀代科学家们的榜样。

相信会有更多年轻后辈追随着这些杰出科学家的脚步,继续攀登科学的⾼峰,推动⼈类知识的边界,解决重⼤挑战,并为⼈类的健康福祉带来积极的改变。

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