给人换副猪内脏已不再遥远

来源: 《羊城晚报》、中国科学院广州生物医药与健康研究院

发布日期: 2016-12-14 09:00:41

科学家利用基因编辑技术改造猪的器官,结合克隆动物技术培育能够为人类捐献器官的猪,用以治疗一些晚期器官功能衰竭疾病。猪是人类器官最理想的供体对象,通过基因修饰和克隆技术,猪器官在非人灵长类动物体内的存活时间越来越长,异种器官移植的研究取得了显著进展。

诞生于1996年7月5日的“克隆羊”多莉,曾被美国《科学》杂志评为“1997年世界十大科技进步”的第一项,也是当年最引人瞩目的国际新闻之一。科学家认为,“多莉”的诞生标志着生物技术新时代的来临。如今,科学家已开始利用基因编辑技术改造猪的器官,结合克隆动物技术培育能够为人类捐献器官的猪,用以治疗一些晚期器官功能衰竭疾病。

自20世纪80年代免疫抑制药物应用以来,临床器官移植就成为晚期器官功能衰竭的首选治疗手段。但器官来源在全世界范围内一直存在严重短缺的问题,人们便想到可以从动物身上来寻找相关器官来源。无论从伦理学、繁殖特性、传染病风险、器官大小和生理学等多方面考虑,猪都是人类器官最理想的供体对象。

最初,人们试图通过一般的转基因技术,生产能降低或掩盖半乳糖基转移酶活性的转基因猪,但效果不明显。只有培育出完全不含 α-Gal 的转基因猪,才能彻底消除这种排斥反应。自从2002年,赖良学所在的美国研究团队克服了体细胞基因打靶技术和体细胞核移植技术两大技术障碍,成功获得世界首例“半乳糖基转移酶基因敲除的克隆猪”。

今年4月,Nature Communications发表了美国国家卫生研究院异种猪心脏移植的突破性进展。该研究小组在“半乳糖苷转移酶基因敲除纯合子猪”的基础上,又获得了一种“三基因修饰转基因猪”。科学家将该转基因猪的心脏移植到狒狒体内,辅助抗体药物治疗,最终使异种猪心脏在狒狒体内平均存活298天,其中一只活了945天,创造了异种器官移植的新纪录。

上世纪20年代,科学家在狗的身上发现了胰岛素和能够产生胰岛素的胰岛,就觉得它非常有趣——平时不活跃,但一旦周围环境中葡萄糖浓度提升,胰岛就会分泌胰岛素来调控身体各个器官和组织代谢、分解葡萄糖。有了这一理论的支撑,生物医药界、化学界一直在为糖尿病患者寻找最合适的胰岛素来源。

上世纪50年代,英国科学家最早测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列,开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路。1965年9月17日,中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素,它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质。但牛的胰岛素与人类自身胰岛素存在着三个氨基酸的差异,因此效价较低,用于治疗时需要更大的剂量,且更容易产生药物依赖(胰岛素越打越多)。

21世纪,生物医学技术,已经能够直接产业化生产人胰岛素。但即便是产生出了足够剂量的胰岛素,依然存在着诸多问题。比如使用短效胰岛素,吃了饭就要打一针;长效胰岛素,需要一天打两针,等等。而且患者患病越久,使用的剂量往往越大。所以,从捐献者处获得人类胰岛进行移植,早在1977年就开始尝试了。

截至2012年,全世界一共有1400人接受了人胰岛同种异体移植,但移植成功率也就只有58%的水平。胰岛移植本身在技术上没有什么难度,与其他器官移植如肝移植、肾移植相比,胰岛移植属于细胞移植,移植风险也相对微小。只是胰岛器官来源非常有限。

中科院广州生物医药和健康研究院赖良学课题组,在对小猪特定基因进行精准的修饰后,让该小猪和其子代、孙代出生的小猪都变成了这种能分泌人类胰岛素的“亲人猪”。

在对30-35天的小猪胎儿进行处理后,研究人员可先期得到小猪的成纤维细胞。对获得的小猪成纤维细胞特定基因进行精准的修饰后,通过克隆技术,用基因编辑后的成纤维细胞替换猪卵子的细胞核,由此就能生成的新的猪克隆胚胎细胞,然后再植入到母猪的输卵管中。剩下的怀孕、分娩工作,就由小猪的母亲自己完成。

早前流行一时的“冰桶挑战活动”,就是为呼吁全世界关注“渐冻人”而发起的。肌萎缩侧索硬化症,俗名就是“渐冻人症”,是一种无法治愈而且致命的神经退行性疾病。患者在临床上表现为上、下运动神经元混合受损,导致球部、四肢、躯干、胸部和腹部的肌肉僵直、颤搐并逐渐萎缩,最终患者因吞咽和呼吸困难而死亡。

2002年,赖良学所在的美国研究团队成功获得世界首例“半乳糖基转移酶基因敲除的克隆猪”。这是全世界第一头“基因敲除猪”(或称“基因打靶猪”)。2011年,任职于中科院广州生物医药与健康研究院的赖良学博士、浙江大学肖磊博士和华大基因研究所杜玉涛博士等的共同努力下,赖良学课题组又率先获得了全世界第一头的成活的“iPS克隆猪”。

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