类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病折磨着全世界数千万患者。过度激活的免疫系统攻击自身正常组织导致很多严重的疾病。只有当免疫系统保持巧妙的平衡，人体才能健康。Toll样受体家族（Toll-like receptors，TLRs）正是维持这一平衡的重要开关，它们在先天性免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用。TLR8是这个免疫受体家族的重要成员，能够特异性地识别细菌或病毒的单链RNA。
同时，在一些癌症和自身免疫性疾病中TLR8也起到关键的免疫调节作用。但缺乏高效、特异性的抑制剂成为了研究TLR8生物学意义、治疗相关疾病的瓶颈。
最近，国家“千人计划”特聘专家、清华大学药学院、基础分子科学中心尹航教授团队报道了第一例TLR8的特异性小分子抑制剂，并以新颖的分子机制填补了该领域的空白，文章于11月20号发表在《自然·化学生物学》上，并被选为当期封面文章。这是全球首个TLR8的高效特异性抑制剂，使了解TLR8介导的疾病发病机制成为可能。
研究人员利用高通量筛选方法从14400分子中找到了4个候选苗头化合物。并以此为基础进行了一系列构效关系研究，最终设计出CU-CPT8m、CU-CPT9a、CU-CPT9b等半数抑制浓度仅为纳摩尔甚至皮摩尔级的高效抑制剂，而且它们对其他TLRs几乎没有任何影响。研究人员还发现，这些分子对患有关节炎、骨关节炎、成人斯蒂尔病的病人组织表现出显著的抗炎效果。
来自日本东京大学的合作者成功培养出CU-CPT8m和TLR8的共结晶。研究人员依据晶体结构和构效关系确定了抑制剂的分子机制。一般而言，免疫受体感知到病原体时才发生激活，而治疗方法是用抑制剂将激活状态的免疫受体恢复到非激活状态。而CU-CPT8b等分子在TLR8激活之前便将其锁死在非激活状态，使其不能再被激活。
全球范围内，自身免疫性疾病是仅次于心血管疾病和癌症的第三大类疾病，患者往往长期患病不愈，甚至致残。因此，自身免疫性疾病的药物研发也是热门领域。全球销量前五的药物中有三个为缓解此类疾病的抗炎药物。但这些药物都是以传统机理设计，价格昂贵，且有副作用。尹航团队发现的TLR8抑制剂因具有新颖的分子机制，很可能成为该领域的“范式转换”之作。
尹航教授还谈到了自己对药物研发以及国内现状的看法：“研发一类新药在中国还处于起步阶段，只有屈指可数的成功案例，也是我们国家产业转型的重点部署行业。我们下一步的工作重点集中在产学研结合和成果转化上，致力于发展我们中国自主研发的小分子免疫调节剂。从这个工作，我们也可以看到，对基础科学问题的崭新理解可以开拓药物研发的新策略、新方法，和我们的日常生活息息相关。
化学生物学还是一个新兴学科，国家自然基金委也做了重点部署，在2018年成为一个独立的资助方向，体现了政府和专家对这个领域的重视和信心。”
目前，尹航团队已对该系列TLR8抑制剂递交了专利申请，并准备在未来两年内开展动物研究和临床试验。如果该系列抑制剂最终成为临床药物，对患者是好消息，也有助于提升我国在新药研发领域的国际竞争力。
尹航教授本科毕业于北京大学，在美国耶鲁大学取得博士学位，2007年开始在美国科罗拉多大学独立开展研究工作。2014年，尹航教授从科罗拉多大学终身教授的岗位上毅然回国，入选国家“千人计划”，成为清华大学基础分子科学中心创始成员，随后又加入2015年新成立的清华大学药学院。他希望以清华大学“行胜于言”的校风，为中国的化学生物学和药物研究献自己的力量。尹航团队一直深耕免疫调节剂领域。
除了首个TLR8的小分子抑制剂，该团队也曾首次报道了TLR1/2的小分子抑制剂、激活剂；TLR3的小分子抑制剂和TLR5的小分子抑制剂，并获得多项专利，处于该领域领先位置。目前尹航教授在清华大学药学院、基础分子科学中心从事免疫调控、细胞外泌体等方面的研究。