卡尔·齐默
中科院物理所
2017-08-27 11:09:25当今社会，生物技术在经济领域中几乎无处不在，因此，我们很难确切地知道生物技术在整体经济中究竟占有多大的分量。现在的转基因生物，比如细菌和植物，已经能够生产药物、食品、燃料甚至服装面料。
罗伯特·卡尔森（Robert Carlson）是生物科技公司 Biodesic 的负责人和投资公司生物经济资金（Bioeconomy Capital）的创始人。他最近仔细的算了笔帐，结果得出了一项惊人的结论——在 2012 年（这是他能获取到有效数据的最近的年份），美国单单在生物科技领域获得的财务收入就超过 3,240 亿美元。
卡尔森说：“生物技术对经济的贡献比我们常常谈论的矿产业和制造业还要多，我认为这出乎所有人的预料。”生物技术的发展速度让人感到震惊的原因并不在于该产业的规模，而在于它还过于年轻。2 个世纪之前的第一次工业革命带来了生产业首次巨大的变革,与之相比,生物技术产业诞生至今只有 40 年。
它的出现要归功于约翰斯·霍普金斯大学的微生物学家哈密尔顿·史密斯（Hamilton Smith）和他的同事，他们在 20 世纪 60 年代发现了可以切割 DNA 的限制性内切酶（Restriction enzymes）。史密斯向全世界展示了限制性内切酶的作用，于是，其他科学家就开始把这种酶当作“剪刀”，用于基因编辑。
卡尔森说：“一旦你可以开始用这些工具改变世界，新世界的大门也随之打开。”
限制性内切酶的应用是一个教科书级别的经典实例，它表明了基础研究最终如何对社会产生巨大的经济效益。史密斯在最开始研究限制性内切酶的时候，并没有心怀这么宏大的理想，他仅仅是想做些科学研究。这位现在已经 85 岁高龄的老人曾经说过：“科学研究实在太有趣了，对我来说，学无止境。”
在 1968 年，史密斯还只是约翰斯·霍普金斯大学里一名初出茅庐的讲师。当时，他对基因重组很感兴趣——基因重组指的是细胞能将 DNA 切割成片段，然后再将这些片段重新组合成新的 DNA 序列的过程。史密斯说：“当时，谁都知道基因重组，这太常见了，每个生物体都有一套基因重组的体系，但是，没有人知道基因重组的运作细节。”
因此，他选择了一种名为流感嗜血杆菌（Haemophilus influenza）的细菌，研究它如何进行基因重组。流感嗜血杆菌和其他细菌一样，可以直接摄取来自外界或者供体微生物的游离 DNA 片段，并以某种方式把这些 DNA 片段整合到自己的基因组中。
为了弄清楚基因重组的过程，史密斯用放射性同位素标记法标记病毒——首先用磷的放射性同位素标记细菌的 DNA，然后再用病毒侵蚀细菌。这些病毒在细菌内部增殖，于是它们的基因也同样标记有放射性同位素。然后史密斯和他的同事用这些标记有放射性同位素的病毒感染另一批细菌。在感染时，由于病毒会将自己的遗传物质插入细菌的 DNA，所以他们预计这一批细菌的 DNA 同样会携带放射性同位素。
至少，这是他们预期会观察到的现象。然而，史密斯带领的研究生肯特·威尔科特斯（Kent Wilcox） 用放射性同位素标记的病毒感染细菌后，却没有在细菌的 DNA 中检测到放射性。
在威尔科特斯做实验的几年前，日内瓦大学的微生物学家沃纳·阿尔伯（Werner Arber）曾提出过一种假设：有一种酶可以通过切断病毒的 DNA，限制病毒增殖，并将这种酶命名为“限制性内切酶”。也正是基于阿尔伯的假设，威尔科特斯想出了一个合理的理由来解释实验为何失败，并告诉了史密斯——流感嗜血杆菌能摧毁病毒的 DNA。
为了测试了这个想法，史密斯做了个巧妙的实验。他将病毒的 DNA 和流感嗜血杆菌的 DNA 分别置于两个试管中，然后往每一个试管里都加入细菌内部的蛋白质混合物。如果细菌确实产生了限制性内切酶，混合物中的酶就会把病毒的 DNA 切成碎片。
史密斯说：“我立刻就知道这一定是限制性内切酶。”史密斯和他的同事不断地重复着从细菌提取物中分离蛋白质的工作，在经历了几个月的枯燥乏味后，喜悦和满足终于降临：他们最终找到了限制性内切酶，还发现甲基化酶能够通过用碳原子和氢原子来保护细菌本身的 DNA，以免被限制性内切酶“大卸八块”。
史密斯和他的同事发表了他们如何发现限制性酶的研究细节，随后其他科学家也开始了相关研究。不过他们不仅研究了限制性内切酶的特性，还把这种酶当作“工具”。1972 年，斯坦福大学的生物学家保罗·伯格（Paul Berg）利用限制酶切割 SV40 病毒的 DNA，然后用另一种酶将其他病毒的 DNA“粘到”切割后的 DNA 片段末端，创造出了由两个物种的遗传物质组成的 DNA 片段。
1978 年，史密斯接到了一个从斯德哥尔摩打来的电话，他被告知自己与沃纳·阿尔伯、约翰·霍普金斯大学的丹尼尔·纳思斯（Daniel Nathans）共同获得了当年的诺贝尔医学奖。丹尼尔·纳思斯是在史密斯后，进一步开展实验，研究限制性内切酶的微生物学家。史密斯承认，听到这个喜讯时，他高兴得有点发懵。但是，他的发现确实对生物技术产业产生了至关重要的影响。
各种各样的生物制药公司不断涌现，致力于使用限制性内切酶改造 DNA。成立于 1976 年的基因泰克（Genentech）是第一个吃螃蟹的公司，它将这一技术用于商业——该公司的科学家使用限制性内切酶来构造携带人胰岛素基因的大肠杆菌菌株。在此之前，糖尿病患者只能购买从牛和猪的胰脏中提取的胰岛素——价格昂贵，制作困难。而基因泰克生产的胰岛素来自于巨大的金属发酵罐所培育的细菌，这大大降低了胰岛素制作成本。
多年来，史密斯最初的成功为许多后来的科学家提供了基因编辑的工具，使他们受益匪浅。即使到今天，限制性内切酶仍是研究人员常用的切割转录基因的工具。卡尔森认为：“限制性内切酶仍然十分重要，如果你想把某一个具有特定序列的 DNA 与另一段 DNA 连到一起，那么你最常用的工具就是它。”