如果让你携带现在的记忆重⽣到童年，你会选择记住当年的⾼考答案，还是某期彩票的开奖号码呢？这种“携带记忆重⽣”的桥段也成为了很多⽹络⼩说的主题。虽然对于整个⼈来说这还只是幻想，但是对于单个细胞来说，这⼀幻想已经变成了现实！
10⽉12⽇，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，联合中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组、任捷课题组，在《细胞-⼲细胞》（Cell Stem Cell）上，在线发表了题为Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究论⽂。
在论⽂中，作者报道了新发现的SOX5基因，可以让细胞在不改变细胞身份（携带⾃身“记忆”）的前提下发⽣细胞更⽣，让已衰⽼的细胞重新年轻活化。这⼀发现为研究细胞衰⽼过程、治疗衰⽼相关的疾病等问题提供了新的研究思路。那么，这⼀基因是如何被发现的呢？它对细胞的更⽣⼜有哪些重要意义呢？
⼈体是由细胞组成的，⼈的衰⽼与⼈体细胞的衰⽼密不可分。
细胞在执⾏⽣命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能⼒和⽣理功能逐渐发⽣衰退，细胞内基因、蛋⽩质和细胞器也会发⽣显著的改变。细胞不再像年轻时那样充满活⼒，各种反应速度减慢，从⽽导致整体的⽣理功能也发⽣退化。细胞衰⽼与机体的衰⽼及疾病等具有重要关联，深⼊研究细胞衰⽼现象，有利于预防和治疗相关疾病。因此，科学家很早就开始研究细胞衰⽼过程中的分⼦⽣物学，尝试开发逆转衰⽼的⽅法。
简单地说，就是让细胞得以“返⽼还童”，重新恢复活⼒。
此前，中国科学院动物研究所刘光慧研究员及合作者，利⽤最新的体细胞重编程技术，成功逆转了⼉童早衰症患者身体中已经衰⽼的成纤维细胞。⼉童早衰症是⼀种罕⻅的遗传病，患者在婴幼⼉时期就表现出皱纹、掉发、动脉硬化、身体虚弱等⼀系列⽼年症状，并通常在13岁之前死于各种⽼年病。这种病的病因是基因突变导致的全身细胞的过早⽽不可逆的衰⽼。
刘光慧研究员团队成功使得患者的成纤维细胞发⽣“时光倒流”，采⽤的⽅法是向细胞中注⼊“⼭中四因⼦”，这是2012年诺⻉尔奖获得者⼭中伸弥发现的4个转录因⼦——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（合称OSKM），能够使细胞发⽣时钟逆转。虽然最后的结果是患病细胞的衰⽼得到了逆转，但“⼭中四因⼦”在治病的同时也带来很多⻛险。
其中最⼤的问题是，⼭中四因⼦在使细胞“返⽼还童”的同时也⼀并擦除了细胞的分化状态，改变了细胞身份。重编程后的细胞虽然重获新⽣，但它也失去了⾃⼰的记忆。
重新评估实验后，刘光慧研究员团队认为，⼭中因⼦可能还有些问题。于是，他们踏上了寻找新的“衰⽼逆转基因”的道路。
这次要寻找的新基因需要有如下⼏个特点：⾸先，能让细胞重新年轻；其次，在变年轻的同时不能抹掉细胞的记忆，要让它记得⾃⼰的功能；最后，尽量保证安全，不要产⽣太⼤的⻛险。既然要做，那就做到彻底。刘光慧研究员团队以⾃建的⼈间充质前体细胞体系为材料，对细胞⾥的两万多个基因逐⼀进⾏排查，看看到底哪些基因能够起到延缓衰⽼的作⽤。这⼀筛查过程应⽤了⼀种称为“CRISPR激活”的⼯具。
CRISPR本来是⼀种常⻅的基因编辑⼯具，经过改造后，这⼀⼯具可以为特定的基因带去激活因⼦，使其发⽣功能增强。刘光慧研究员团队向细胞中的两万多个基因逐个发送增强指令，观察增强哪些基因可以起到细胞更⽣的作⽤。经过⼀番刻苦的排查，团队成功鉴定出了⼀系列的基因，这些基因在激活后，可以充分发挥延缓⼈间充质前体细胞衰⽼的效果，因此，这⼀系列的基因都是我们对抗细胞衰⽼的潜在秘密武器。
⽽在这些基因当中，有⼀个基因获得了科学家的重点关注，这就是SOX5基因。从名字就可以看出，SOX5与⼭中因⼦⾥的SOX2是同⼀基因家族⾥的基因，并且SOX5的激活表现出了很强的促细胞年轻化的能⼒。于是，科学家围绕SOX5进⾏了⼀系列后续验证。
要证明⼀个基因有抗衰⽼的功能，需要三个⽅⾯的线索：在分⼦⽔平上，我们要找到基因互作的证据，也就是这个基因会跟哪些基因相互影响；在细胞⽔平上，我们要看到这个基因对于细胞衰⽼的逆转；在⽣物个体⽔平上，我们需要证明这个基因真的可以使衰⽼的⽣物器官重新年轻化。在这⼏个层⾯上，SOX5基因都没有让我们失望。
⾸先，在分⼦⽔平上，综合运⽤多种筛选技术后，科学家找到了SOX5的“接头下家”——HMGB2基因，这个基因在之前的研究中被证明是⼀个衰⽼抑制基因。SOX5可以激活HMGB2的表达，从⽽启动细胞的更⽣进程。研究还发现，如果抑制了细胞中的SOX5基因，那么HMGB2的表达也会受到抑制，细胞会加速衰⽼。因此，SOX5发挥作⽤的分⼦机制得到了证实。其次，在细胞层⾯上，SOX5的表现如何呢？
实验发现，SOX5确实能够让很多种的衰⽼⼈类细胞重新年轻化，难能可贵的是，这种年轻化不是简单地“时光倒流”，⽽是在返⽼还童的同时没有改变细胞的身份，就相当于让这些细胞在维持记忆的前提下重⽣了。最神奇的是，SOX5基因真的可以在⼩⿏的身上起到“返⽼还童”的功能！为了研究SOX5基因在个体衰⽼中的功能，研究团队选择了⼀批⽼年⼩⿏，在它们的膝关节中进⾏了SOX5基因治疗。
⽼年⼩⿏的膝关节往往会有⻣赘和滑膜增⽣、炎症、软⻣磨损等衰⽼现象，⽽经过SOX5治疗的⼩⿏膝关节中，⻣赘和滑膜再⽣受到了显著抑制，⽽软⻣再⽣能⼒也得到了增强，最重要的是，经过治疗后，⽼年⼩⿏的肢体抓⼒也获得了显著提升。看来，SOX5基因真的让这些“⿏爷爷”的腿脚重新年轻了⼀次。
当然，这种为⽼年⼩⿏治疗关节的事，⼭中四因⼦也能做，但是SOX5有两个优势是⼭中四因⼦⽐不了的：⾸先，SOX5不会导致细胞分化痕迹的擦除，也就是说不会改变细胞身份，细胞仍然能维持原有的“记忆”；另外，相⽐于⼭中的四份基因来说，SOX5是单独作战，DNA⻓度更短，引起的副作⽤可能会更少⼀些，治疗中也就更安全⼀些。
总的来说，这项研究为我们找到了⼀系列全新的细胞更⽣因⼦，对这些基因的研究会为我们对抗衰⽼带来新的可能性，也进⼀步加深了我们对于细胞衰⽼过程的理论认识。⽽SOX5这⼀特殊基因由于其优异的特性，可能成为对衰⽼相关的退⾏性疾病进⾏⼲预的潜在靶点。