染料分⼦也能⽤来治疗癌症？改造智能分⼦材料
前沿扫描
原创
彭孝军
科学⼤院
2023-11-22 07:05:04
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本⽂根据中国科学院学部开展的“科学与技术前沿论坛”第140次会议内容编辑
报告⼈：彭孝军，⼤连理⼯⼤学教授、中国科学院院⼠
原标题：智能分⼦⼯程
⽇期：2023年6⽉14⽇-15⽇
专家介绍
彭孝军
⼤连理⼯⼤学教授、中国科学院院⼠。精细化⼯国家重点实验室主任、中国⽯油与化⼯联合会⾼端化学品专业委员会主任、中国化⼯学会⽇⽤化学委员会主任。
什么是智能分⼦⼯程在化学⼯程中，我们总是希望单个分⼦能完成多项使命。第⼀项使命就是识别功能，⽐⽅说把药物输送到病灶部位，这个定向输送的过程就需要识别功能。
⽬前的肿瘤药，最好的靶向率在0.7%左右，将来希望能够把细胞的选择性增加到99%以上。具体地说，实现识别的过程就是分⼦能够响应外界特定刺激的过程。这个外界刺激可以是光、电或者机械刺激，⽽得到这种刺激后，分⼦会做出相应的反应，做完后⼜回到初始的状态。能够完成这种⼯作的材料，可以被称为智能材料。
这也是英国皇家化学会对智能材料（intelligent materials）的定义，它们之所以有这样的特性，是因为他们独特的分⼦结构所决定的。⽽在Othmer化⼯百科⼤全书⾥有⼀章叫smart material，给出的定义与前者类似，但除了“能够响应外界刺激”之外，增加了两条要求，那就是“技术上有⽤”以及“能够被控制”，也就是说希望这种分⼦材料能够为⼈类服务。
最近⼏年，智能分⼦的概念发展⽐较快，学界探索的⽅向主要有三个：第⼀，分⼦功能如何达到智能化，如何接受刺激，如何响应刺激，如何做出反应，如何传递这种信息，这是⼀系列理论问题；第⼆，如何设计智能分⼦体系，这涉及到⽅法问题；第三，如何最终制造出智能分⼦，这是⼀个⼯艺问题。
对于化⼯⾏业来说，智能化⼀词的涵义，除了上述的智能分⼦之外，还包含⼀层“⾃动化”的涵义，包括分⼦设计的⾃动化、合成路线设计的⾃动化、⽣产流程的⾃动化等⽅⾯。这⽅⾯的努⼒是想解决⽬前化⼯⾏业的⼀些困境，现在社会上有“谈化⾊变”的误解，⾼楼⼤塔、易燃易爆等问题是⼈们对化⼯⾏业的刻板印象。我们希望通过智能化改造，将传统化⼯⼚改造成⼿提式的⼯⼚和⽆⼈⻋间。我国是化⼯⼤国。
在过去，国内的化⼯企业总是模仿国外的产品，创新⼯艺，进⾏⼤规模制造，这是精细化⼯1.0。未来的发展⽅向，除了创新⼯艺以外，也希望能够进⾏分⼦结构的创新。过去⼈们研究化⼯⽣产的时候，采⽤的研究范式是试错优选，需要多次尝试，不断失败，最终成功。⽽在未来，化⼯领域将采⽤科学计算和⼈⼯智能的⽅法尽量减少犯错的概率，⽤最⼩的代价去预测和筛选分⼦。只有实现变⾰，才能够真正实现从跟跑到并跑，最后达到领跑。
⼩染料的⼤应⽤我们实验室主要从事有机染料智能分⼦的相关研究。有机染料与⽆机材料相⽐，具有容易降解、容易制造、容易调控的优势，⽽染料与印刷、⽣命科学、医学、国防、能源等领域相关性都很强。例如，在能源领域，太阳能的转换就可以⽤带颜⾊的染料实现；在国防领域，战机和设备的防护也与涂装染料有关；⽽分⼦⽣物学的发展，很⼤程度上是基于荧光示踪的基础之上的。在这⼀领域的关键科学问题是染料激发态释能过程调控。
围绕这个问题，我们做了⼏种应⽤。⾸先，解决打印⽤染料的耐光稳定性问题。染料之所以暴露在光中会不稳定，是因为染料在激发态条件下跟氧反应，形成活性氧，会把染料破坏掉。因此，需要引⼊激发态的猝灭，让三线态甚⾄单线态氧的寿命缩短，在这⼀⽅⾯采⽤很多⽅式实现⽪秒级的内转化，例如电⼦转移系统以及旋转集团的策略。
以电⼦转移系统为例，分⼦中发⽣电⼦得失之后，使其瞬间形成部分正电和部分负电，能级正好介于激发态和基态之间，给两者之间搭建了⼀个梯⼦，可以在⽪秒级的时间内猝灭激发态，极⼤降低激发态与氧⽓反应的⼏率，从⽽提⾼耐光稳定性。经过优化后，新材料的耐光稳定性可以达到7到8级，如果没有这样的优化，则在5级左右。这⼀新染料技术⽬前最好的应⽤就是在喷墨打印机墨⽔上。
⽇常使⽤的展板⼤概⼏个星期就会褪⾊，但是现在改进后的染料，稳定性⼤⼤提升，很多的关键指标都优于国外产品。在产品端，经过优选的三原⾊加⿊⾊，⽬前应⽤在珠海纳斯达公司的打印墨盒产品上，在国际评⽐中，这⼀产品的耐光稳定性和紫外稳定性都是全球第⼀位。在纳斯达公司的带领下，珠海现在成为全球打印耗材之都，⼤概占全球70%左右的市场份额。其次是⽣命科学的识别问题，特别是肿瘤的识别。
在⽣物分⼦识别过程中，酶的识别很重要，传统上⼈们把酶的识别标记物做成酶催化的反应物去与酶结合，但是这个过程在体内发⽣得⽐较慢，要⼏个⼩时甚⾄⼏天。我们转变思路，因为酶的抑制剂也有与酶紧密结合的特性，通过酶的抑制剂也可以将染料和酶链接在⼀起，可以使分辨率⼤⼤提升。这⼀⼯作⽤在肿瘤识别中取得了⾮常好的效果，但是其更⼤的应⽤是在体外的⾎液细胞分析系统。体外的优势是不需要考虑光的透射问题。
在此之前，这类⾎液分析系统装备被国外垄断，⽽国产系统⽤的是传统的电化学⽅法，分析结果⾮常粗糙。我们的思路是，不同细胞含有的⽣物分⼦各不⼀样，所以可以针对这些分⼦来做分⼦探针，从⼈体采集⾎液后，加⼊分⼦探针，不同的探针识别不同的细胞，发出不同的光，从⽽对⾎液细胞进⾏分析。虽然听起来很简单，但很难实施，之前只有⽇本的希斯美康公司实现了，后来这家公司垄断了全球市场。
我们实验室提出了新的系统，⽤近红外染料以及不同的的荧光探测识别系统，组成了全套装备，第⼀代装备2011年问世，现在已经经历了若⼲代，⽽⽣产这⼀装备的迈瑞公司也成为全国的医疗器械⻰头企业。到2019年时，设备装机量达到全国第⼀，不但将外国公司挤出中国市场，⽽且出⼝到了90多个国家和地区。第三，肿瘤的治疗。前⾯讲了如何减少染料产⽣的活性氧。
在治疗肿瘤时，⼈们提出设想，能不能反其道⽽⾏之，让染料产⽣更多的活性氧，从⽽将肿瘤细胞氧化杀死。这也被称为光动治疗技术。阻碍这⼀技术⼤规模应⽤的原因，主要有四个：靶向性问题，效率问题，肿瘤细胞内乏氧问题，还有光的穿透性的问题。通过多年的研究改进性能后，⽬前性能最好、能应⽤在临床上的，是适配了超声波的系统。
平时⼈们做B超的时候，虽然机器功率对⼈体没有伤害，但是，超声波可以短时间内在局部投射很⾼的能量，⾼到⾜以激发染料分⼦产⽣⾃由基。⽤这⼀系统在⼴东的两家医院开展了400多例的临床实验，对17种肿瘤效果都⾮常好。治疗的过程就是，患者躺在⽔⾥⾯，静脉注射染料到达肿瘤部位，再通过超声波提供能量激发染料，使其产⽣活性氧⾃由基，从⽽杀灭癌细胞。
⾄于什么样的染料能吸收超声波，⽬前实验发现，类似卟啉的平⾯状分⼦能够吸收超声波能量并且被激发。传统染料通过设计和改造，可以实现新功能。
智能分⼦染料的未来⽬前我们正在研究的内容之⼀，是在张江实验室研制光刻胶。⼤家知道，⽬前我国的光刻需求⾯临很⼤的危机，断供禁运让国内的科技公司⾮常痛苦，⽽国产光刻系统⽬前还在跨越28到7纳⽶的制程，⾮常痛苦。
如果国外对我国全断供的话，这也给国内企业提供了⼀个发展的机遇，要把握这个机遇是很难的。⽬前很多企业都在做这件事，我们也希望能提供⼀臂之⼒。
⽬前国外的⼚商采⽤LPP光源技术，可以做到13.5纳⽶制程，⽽我们的⽅案是采⽤FEL技术，除了得到EUV光源以外，还可以得到BUV的6.7纳⽶光源，甚⾄是2.0-5.6纳⽶的光源，这些光源的光率功率⽐13.5纳⽶更强，但是我们对光刻反应⼀⽆所知，⼯业上还有很多问题没有解决，这需要更进⼀步的研究。
另外⼀项我们正在关注的技术，是彩⾊显示滤光⽚。在未来，VR技术发展将⾮常迅速，对分辨率的要求越来越⾼，最终要达到分⼦⽔平，⽽在⾼分辨率显示设备中所需要的彩⾊滤光⽚，现在基本上都是国外垄断。这⼜对我们提出了很多新挑战。此外，还有柔性显示的问题。我们最近在制备柔性偏光材料。传统的偏光材料很硬，⽽平板显示需要很柔、很薄。现在我们可以⽤染料将这⼀材料做薄，⽬前正在做⼤规模的验证实验。
在医学相关的领域中，我们关注基因测序所使⽤的探针，核酸检测探针，肿瘤和⾎栓的⼲预，以及⽼年疾病的早期诊断和⼲预问题。这些都是⽬前没有攻克的问题，它们有很相似的地⽅，可能有同样的⼿段、技术和思路能解决这些问题，但这些问题的研究尚处于起步阶段，希望学界能够集思⼴益，解决这些难题。