张锋团队新发现，基因治疗⼜跨出重要⼀步！

张锋团队新发现，基因治疗⼜跨出重要⼀步！

有⼀种特殊的⼈类遗传性疾病，它们是由单个基因突变导致的，诸如地中海贫⾎、亨廷顿舞蹈症、⽩化病等，这些疾病超过 5000 种，影响着全世界上亿⼈的健康。随着基因编辑技术⽇趋成熟，这些突变基因可能被修复，⽬前很多针对这些单基因遗传病的基因治疗⽅案已在临床实验阶段或者正在开发中。但“如何将基因治疗的‘弹药’靶向递送到⼈体问题细胞中”，依然是⼀个问题。

2023 年 3 ⽉ 29 ⽇，来⾃麻省理⼯学院的张锋教授团队在 Nature 上报导了⼀种能够靶向⼈体细胞的可编程蛋⽩递送系统，这个系统有望实现把基因治疗的“弹药”精准递送到问题细胞中，达到“药到病除”的效果，给基因治疗打下了良好基础，可能在基因治疗，癌症治疗和⽣物防治的领域中得到应⽤。

基因治疗的第⼀步：那些必不可少的蛋⽩质。

现有的基因编辑技术通过在⼈类基因组上靶向纠正或者失活特定的问题基因来为遗传性疾病的治愈提供可能，相关的基因编辑⼯具⼤多是由能切割 DNA 的核酸酶或能修饰碱基的脱氨酶和将它们引导⾄问题基因的向导 RNA 所组成，⽽核酸酶和脱氨酶本质上其实就是蛋⽩质。因此如何向⼈体问题细胞递送⽤于基因治疗的弹药，很⼤程度上就是如何向⼈体问题细胞特异性地递送特定蛋⽩质和特定 RNA。

他们开发新的蛋⽩递送系统的直接灵感来源是细菌。内共⽣细菌是在存在于⼀些⽣物体内，与其保持共⽣关系的细菌。对于内共⽣菌⽽⾔，向共⽣细胞特异性地转移⼀些蛋⽩因⼦，控制共⽣细胞的⾏为往往能提⾼它们在共⽣关系中的舒适度。所以它们发展出了⼀种胞外可收缩注射系统（extracellular contractile injection systems，以下简称 eCISs）。

张锋团队对来源于细菌的 eCISs 系统进⾏了⼀系列改装和评估。这些⼯作主要可以被分为四个部分。第⼀部分的⼯作重点是验证 eCISs 系统装载外源蛋⽩的可⾏性。第⼆部分是给 PVC 系统加装能够靶向⼈体细胞的定位系统。第三部分，他们⾸先在实验条件下排查了 PVC 系统在向问题细胞运送⽬标蛋⽩时误伤体内的正常细胞的可能性。第四部分，直接在活体的⼩⿏体内测试了 PVC 系统的靶向运输能⼒。

⾯对如何将能够治愈疾病的蛋⽩质提送到问题细胞这⼀重要问题，这项⼯作应该被看作⼀个基础研究为解决问题提供启发，⽽⼯程化改造的⼯作将启发变成解决⽅案的典范。那么，本项成果能否为基因治疗架起通往⼈体问题细胞的桥梁？这是⼀个很复杂的问题，⾸先这个递送系统并未直接在⼈体的问题细胞中测试其递送效果，所以⽬前还⽆法对这个问题给出肯定的回答。