“聪明”的核酸材料：诊断、治病我都行！

聪明”的核酸材料：诊断、治病我都行！

前沿扫描

原创

晁洁

科学大院

2023-11-24 07:07:36

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本文根据中国科学院学部开展的“科学与技术前沿论坛”第140次会议内容编辑

报告人：晁洁，南京邮电大学地理与生物信息学院教授

原标题：生物医用核酸信息材料

日期：2023年6月14日-15日

专家介绍

晁洁南京邮电大学地理与生物信息学院教授，博士生导师。主要从事核酸自组装与生物医学诊疗方面的教学科研工作

我今天汇报的题目是生物医用核酸自组装材料。化学自组装是一个非常重要的科学问题。《科学》杂志在建刊125周年时提出了125个最具挑战性的科学问题，其中一个就是化学自组装的推进问题。

生物是一个自组装的体系，每个多细胞生物都是由细胞、组织、器官、系统多级有序组装起来的。如何设计精准构建人工多级有序组装的材料，并且赋予它智能决策以及执行复杂任务的能力，最终将材料应用于生物问题，这是值得关注的前沿问题。以DNA为代表的核酸类物质，具有纳米尺寸，遵循精准的碱基互补配对原则，而且它的序列是可以设计的，核酸的这些特性让它满足分子砖块的要求，可以用来做组装材料。

近年来，人们已经构建了形状多样，功能各异的核酸结构。在此基础上，我们课题组主要关注核酸自组装技术，首先是构建分层组装、多级有序的核酸信息材料，然后用这些材料构建分子逻辑器件，赋予其逻辑判断和智能决策，最终把这些器件应用于智能诊断和治疗。接下来，我具体介绍一下相关的工作。

让核酸变得“聪明”起来

传统的核酸材料，是用一条长链和几百条短单链通过退火的过程形成的有序组装体，例如图示的“笑脸”结构，直径在100纳米左右，其中“眼睛”和“嘴巴”的尺寸也是固定的。我所在的课题组在复现这一结果的基础上，基于面向应用的考量，提出了核酸折叠的新机理，实现一维材料、二维材料以及三维材料的组装。

在一维材料方面，我们实现了仅用六条DNA链来进行核酸材料的组装成型；而在二维材料方面，实现了目前世界上最大的二维核酸材料构建，尺寸可达普通二维核酸材料的250倍。在此基础上，通过改变一些节点，使材料从二维平面变成了三维凝胶。

此外，我们提出一种插线板式分层组装的策略，可以实现亚厘米级的多元核酸信息材料的精确组装，在此基础上，发展了组装模式识别的策略，构建了一系列纳米精度，间隙可控，不同构型的核酸纳米颗粒复合材料。这个材料还可以作为单分子的检测材料，因为单个分子可以铆定到纳米间隙里，形成热点增强效应，可以通过检测这一效应来检测单分子信号。

在构建了新的材料之后，课题组尝试赋予这些材料以智能决策和执行复杂任务的能力。于是我们从自然界的微观动态过程中寻求灵感。在细胞中存在着驱动蛋白，它可以扛着囊泡在微管上行走；而线粒体中的ATP合成酶可以通过转动的方式为细胞提供能量。诸如此类的动态过程构成了生物体生命活动的基础。于是，我们课题组研制了基于二维核酸材料的能够实现动态过程的分子逻辑器件：DNA巡航机器人，它是由一个核酸三链系统构成的。

它可以通过氢键交换反应动态搜索识别路径。在这个三链系统中，T1链放在二维核酸平面上，i链和T2链放在溶液中，在反应过程中，i链遇到T1的入口链时会发生反应，而反应后的产物会抓取T2，与T2反应，而被抓取的T2又可以和它相邻的T1进行反应，直到最后遇到一个被称为出口的分子时反应停止。这一动态过程是自动搜索和识别路径来完成的。

完成了这一机器人后，我们尝试用这一模型来实现逻辑决策的能力，于是我们尝试训练这一机器人来解决图论中的迷宫问题。以前，人们训练蚂蚁来解决迷宫问题，在出口位置撒上糖，利用蚂蚁之间的激素互相通信，最终所有的蚂蚁都可以正确穿过迷宫。而现在，我们训练DNA来自动化地解决迷宫问题。

在图示的二维的平面上有十个节点，组成了五条路径，当DNA巡航机器人上线时，它在每一个分子上可能形成的路径都是不一样的，相当于所有的分子在进行平行处理。在此基础上，我们采用了磁珠筛选的方法，具体来说就是在迷宫出口的地方设置了一条能吸附在磁珠上的链，如果我们的DNA机器人走到了迷宫的出口，就会将这条链替代掉，于是这一分子便不会吸附在磁珠上，而是会留在溶液中。

从结果上可以看到，我们的机器人确实具有了解决迷宫的能力。

智能核酸材料的应用

上述的工作主要聚焦于理论和验证层面，而在应用层面上，我们的课题组比较关注的是模式识别与诊断治疗等方面的内容。说起生物模式识别，大家比较熟悉的可能是常见的刷脸系统，目前是通过检测人脸的22个点进行相互联系比对来实现的。这就是结构模式识别的概念。我们的课题组试图将这一概念运用到诊断检测之中。

举例来说，人们对病毒的检测有两种常用的方法，第一种是核酸检测，优点是灵敏度高，但缺点是成本相对较高，耗时长，第二种是抗原检测，虽然方便快捷，在家里就能测，但它的灵敏度低，甚至有时已经有症状了，但还检测不出来。那么如何改进现有的病毒检测技术呢？通过观察病毒的表面，我们可以看到，每种病毒表面分布的蛋白质抗原都是有不同的排列规律的，就像每个人的脸不同一样。

所以，我们获得了这样一个思路：能否利用模式识别的方法来检测病毒呢？以登革热病毒为例，在仔细观察病毒表面的抗元簇之后，发现其呈现五角星形，抗原簇之间的距离非常确定，横向距离是15.3纳米，斜边的距离是14.3纳米。我们用核酸材料设计了同一形状的探针，使其形状能够完全匹配病毒表面的抗原簇，二者之间就能进行模式识别，除此之外，我们设计了六边形、七边形等其他形状的探针作为对照物。

另外，我们筛选了能够与病毒抗原簇结合的适配体，将其嫁接到核酸五角星探针上，使得探针可以紧密结合在要识别的抗原簇上。但这还不够，现在虽然能够识别，但是无法产生检测信号。因此，我们引入传感机制。具体说来，我们将探针的横向距离改小一些，将横向距离从15.3纳米缩小到10.5纳米，在这样距离的两个位置分别放置了荧光和淬灭集团，于是在正常情况下，由于二者的距离太近，所以并不会产生荧光。

但是一旦探针与病毒上的抗原簇结合，这个10.5纳米的距离就会被抗原簇“撑开”（DNA的发夹结构被拉开），于是荧光基团和淬灭基团的距离被拉伸至15.3纳米，荧光基团远离了淬灭基团，于是就可以发出荧光了。

这种采用核酸材料构建的模式识别器件的灵敏度非常高，其灵敏度相当于临床核酸检测方法的100倍，检测时间也非常短，只要两分钟。另外，它有非常好的特异性，我们用与登革热病毒同一属的其他病毒进行实验，发现该探针并不能识别这一类似病毒。在实验中我们发现，这一器件可以非常牢固地结合在病毒上，很难脱落，因此这一器件对病毒也有很好的抑制效果。

最后简单介绍一下课题组的一项还没有发表的工作，是一项与血栓相关的研究内容。血栓，特别是脑血管的血栓，没有特别有效的办法，其中溶栓药物TPA是唯一一款蛋白类药物。但它有一个很大的副作用，就是它会引发非血栓部位的出血。在与临床医生沟通的过程中，我们大概理清了引发出血的原因。体内血管在生活中有概率出现破损和修复，形成小的结痂，而这个过程有纤溶酶原的参与。但是在血栓形成的过程中，也有纤溶酶原的参与。

药物不能识别这两者的区别，通过抑制纤溶酶原来溶栓的同时，也会导致血痂破裂，从而引起出血。这种出血极大地限制了TPA药物的临床使用。为了解决这一问题，我们用核酸材料设计了一个递送系统。首先，它可以精准的载带药物，载药量比传统的脂质体载带量高出10倍多。这一递送系统的核心是一个可以变构的结构，在平时是管状结构，保护其中的药物，而在需要释放药物时，管状结构张开成为片状结构，将药物释放出来。

另外，我们在系统中添加了一项适配体，这一适配体可以分辨出真正的血栓与其他部位的血痂，当它与血栓相互作用时，可以控制材料的变构，从而释放药物，这样就可以达到减少出血副作用的目的。这种有开关、能够识别并且完成动态变化的结构，可以被分类为有逻辑判断能力的智能材料。

动物的体内实验不但验证了这一递送系统的优秀特性，还发现这一系统除了能够靶向固定的血栓之外，还能够追踪流动的血栓，也让我们产生了进一步探究的兴趣。

总结来说，我们的课题组首先解决了核酸材料的组装问题，然后通过一些设计使其获得逻辑判断的能力，并且用这些核酸材料实现分子的深度搜索和并行计算，此外也拓展了这些核酸材料的应用。我们希望这些技术能够对精准的体外诊断和治疗起到推进作用。谢谢大家。

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