霍奇金:神经科学界的麦克斯韦

作者: 顾凡及

来源: 《科学世界》

发布日期: 2019-01-29 17:07:42

艾伦·霍奇金与安德鲁·赫胥黎通过研究乌贼巨轴突,开辟了细胞电生理学等多个领域的研究道路,建立了霍奇金-赫胥黎方程,荣获1963年诺贝尔生理学或医学奖,被誉为“神经科学界的麦克斯韦”。

2018年12月20日是英国神经科学家艾伦·霍奇金逝世20周年。

他与他的前学生和同事安德鲁·赫胥黎对乌贼巨轴突的系列研究,同时开辟了细胞电生理学、计算神经科学和膜离子通道等几个领域的研究道路,阐明了神经脉冲产生和传播的基本规律,建立了反映这一规律的方程—霍奇金-赫胥黎方程(H-H方程),他们因此被称为“神经科学界的麦克斯韦”,并荣获1963年的诺贝尔生理学或医学奖,在神经科学领域留下了不可磨灭的印记。

艾伦·霍奇金1932年,霍奇金赢得了剑桥大学的奖学金,进入剑桥大学三一学院。当时的课程分成2个阶段,第1阶段可以选择3门科学课程,在其导师、动物学家卡尔·潘廷的建议之下,他选读了生理学、动物学和化学。由于对生理学有了浓厚的兴趣,当第2阶段只能选1门科学时,他选了生理学。同时,他还接受了潘廷的建议,自学数学。

其实还在他正式入学之前,他就数度访问了他未来的教授们,后来他回忆说:“他(潘廷)说,在我中学的最后一学期,我不应该再学生物学,而应该专注于数学、物理和德语。他还告诉我,我应该继续学习数学——这是我在余生中一直努力在做的事情,至少是直到几年之前。”所以当他开始进入研究领域时,他成了那个时代同时也精通数学的极少数生物学家之一,精通数学对他未来的成就起到了重要作用。

三一学院在生理研究方面有很强的传统,特别是神经作用的机制更一直是一些教授非常感兴趣的课题。其中一位名叫基斯·鲁卡斯的教授,是霍奇金父亲的好友,在第一次世界大战中牺牲了,他观察到神经纤维发放的神经脉冲是“全或无”的。霍奇金对卢卡斯的论文更感到亲切和好奇。这些教授的工作对霍奇金以后的研究有很大影响,其中一些人还成了他的终生好友。

在大学的最后一年,霍奇金进行了关于神经传播的“局部回路理论”的实验研究,他一生在神经科学方面的探索就此开启。到第二年,他完成了研究课题。由于成绩卓越,当年就通过评定成为三一学院的初级研究员(一般需要大学毕业三年)。“局部回路理论”认为,有电流沿神经纤维内部流动,其中有一部分通过膜逸出,并在此点起刺激的作用。这一理论虽然早在1872年就由卢迪马尔·赫尔曼提出来了,但是一直没有实验证据。

其实霍奇金的初衷倒还不在此。当时朱利叶斯·伯恩斯坦的膜学说在神经脉冲产生机制方面占主导地位,该学说认为,在脉冲发生时神经细胞膜两侧的电位变化是由于神经细胞膜对离子的通透性极大地增加了,这表现为电阻下降,霍奇金想做的就是检测这一点。1937年,霍奇金受到洛克菲勒基金会的资助,到美国访问工作1年。

1938年夏,霍奇金从美国回到剑桥,被任命为生理学助理讲师,并在三一学院任教。

他在1938~1939这一学年里的科研,主要是根据他在美国学到的知识建立起一套电生理研究设备,继续在美国没有完成的实验,同时也开始了两项新研究。这两项研究由于二战爆发而被推迟到战后才得以完成。其中一项是记录蟹和龙虾神经纤维在施加阈下电刺激时所引起的电变化,并用电缆方程来描写这种电变化,结果相当完美。

电缆方程原来是用来描写越洋海底电缆的电变化的,把电缆考虑成中心是有一定电阻的导体,而外表则是由一定的漏电电导和电容并联而成的绝缘层,所以他们实际上就是把没有神经脉冲发放时的神经纤维当成了类似的电缆来处理。当时他们所没有考虑到的是,当刺激强度继续增强到一定程度后所引起的细胞膜上不同离子通道电导的非线性变化。

1939年,他的学生安德鲁·赫胥黎参加到他的研究中来了。

赫胥黎在1935年进入剑桥求学时,兴趣在数理化,但是学校要求他还必须选修另一门课程,他选了生理学,不料由此迷上了它。霍奇金是他大学四年级时的任课老师。一位精通数学的生理学家和一位热爱生物的数理专业学生组成了一对黄金搭档。他们的合作从二战前持续到战后,两位未来的诺贝尔奖得主在同一个研究组中一起工作到1952年,并且保持终身的友谊,这在神经科学史上也是不多的。

1948年,霍奇金和卡茨开始了实验,稍后赫胥黎也参加了进来。1949年,霍奇金和赫胥黎开始了一系列电压钳位的实验,他们研究了当改变神经纤维外溶液中钠离子浓度并把细胞内的电位从某个固定电位改变到另一个固定电位时流过细胞膜的电流。不过,要分析实验结果却大费周章。

这是因为当时没有现在这样的计算机可以实时地记录数据,他们不得不手工在阴极射线管的弯曲表面上描绘记录,数据处理也是由赫胥黎用一台手摇的计算器来做的。

他们的一个卓越成就是,把透过细胞膜的离子流中的钾离子流和钠离子流区分了开来。其思想十分巧妙。他们首先是在生理条件下测量出钾-钠离子流,然后把细胞外液中的钠离子浓度降低到和细胞内的钠离子浓度一样,这样就消除了钠离子流,测量到的就是纯钾离子流。然后,从钾-钠离子流中减去钾离子流,得到的结果就是钠离子流。当然这样做的前提假设是钾离子流和钠离子流彼此独立,这一点通过以后的实验才被充分证实。

根据所有这些实验结果,他们终于建立起了一个描述神经脉冲产生的数学模型—霍奇金-赫胥黎模型,这是一组联立的非线性微分方程组。解这些方程不仅能得出他们电压钳位的实验结果,而且还能得出在没有钳位时神经脉冲的产生和传播过程。解方程计算所得的神经脉冲波形和实验实测得到的波形非常接近,这极大地支持了他们的理论。

这一理论就像物理学中的麦克斯韦方程组那样,不仅能描写静电场和静磁场等情况,而且还能预测电磁波的产生和传播,无怪乎人们把他们称为神经科学上的麦克斯韦。正是这一工作奠定了他们荣获1963年诺贝尔生理学或医学奖的基础。这一工作也为如何根据现象描述和数学建模阐明一时还难以直接观察到的内部机制确定了一个范例,是计算神经科学的经典成就。

霍奇金不仅以其研究留下了浓彩重墨的一笔,而且还以其治学之道为后世学子树立了榜样。赫胥黎在一篇纪念霍奇金的文中深情地说道:“在科学上我一直以他为榜样,我能在开始我的科学生涯时得以和他在一起是我的福分。”对于霍奇金的治学之道,赫胥黎做了如下总结:“霍奇金在下列方面具有非凡的能力:善于识别他感兴趣的领域中的重要问题,同时找出定量解决这些问题的方法。

他在解剖学和电子学方面娴熟的技巧,以及数学方面必要的深厚功底,使他得以胜任非常困难的任务。他在其研究领域中通常处于领先地位,并且可以按照自己的节奏前进,而不必担心被其他实验室超越。除了早期的三四项研究由他独自进行之外,他与一两个或偶尔三个合作者进行实验工作。他不希望像现在经常做的那样建立起一个庞大的团队。

除了他自己的合作者之外,他在生理学实验室自己的那小部分中通常有一两位独立自主进行研究和发表结果的访客,他不吝给予他们建议和帮助。当我还没有正式与他合作时,他对我就是如此。他也随时准备与他人讨论他尚未发表的工作。”

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