B细胞受体结构的研究一直是领域中的研究难点和热点，半个世纪以来都没有突破，是B细胞免疫学研究领域“圣杯”级别的问题之一。现在，随着这个问题的解决，基于免疫学原理来设计疫苗、药物的愿景将会得到新的启发与工具。
8月18日，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院黄志伟课题组在《科学》上发表题为《两种亚型的B细胞受体的冷冻电镜结构》的研究文章，报道了B细胞受体复合物亚基的组装、识别机制。同一天，《科学》还在线发表了另一篇解析B细胞受体复合体结构的文章，来自西湖大学生命科学学院教授施一公及其博士后宿强等人的论文《人IgM B细胞受体的冷冻电镜结构》。
当人体免疫细胞B细胞遇到外来病原体抗原刺激时，B可分化成浆细胞和记忆B细胞，进一步合成和分泌抗体，对付入侵者。这个过程当中，一个关键的步骤是，识别入侵者是敌是友，而这个过程依赖于B细胞受体。因此，B细胞受体的免疫识别、免疫活化的结构基础与分子机制问题一直是免疫学领域的重要基础科学问题。
1972年，杰拉尔德·埃德尔曼和罗德尼·罗伯特·波特凭借对可溶性抗体的分子结构的解析而获得诺奖。清华大学生命学院长聘教授、清华大学免疫学研究所研究员刘万里告诉《知识分子》，完整B细胞抗原受体复合物的高分辨率的结构，一直是领域中的研究难点和热点，半个世纪以来都没有突破，是B细胞免疫学研究领域的“圣杯”级别的问题之一。
刘万里说，早在1990年代，人们就知道B细胞抗原受体的组分是一个由4个基因编码、6个多肽链组成的复合物，现在，两篇“背靠背”论文所报道的工作则是让人们以亚纳米的精度看清楚这些组分是如何组装在一起的。这就像一张不同组分在一起的家庭照，过去人们看到了成员依稀的轮廓，现在可以看清楚每个人脸上的毛孔。
黄志伟团队还解析了IgG1 B细胞受体的结构，从而对IgM-BCR和IgG-BCR的结构进行比较，揭示了亚型之间的结构差异以及保守之处。相比较IgM-BCR，IgG-BCR的mIg分子与Igα-Igβ二聚体结合较为松散，更容易出现独立存在于质膜的mIg分子；另一方面也可能为后期IgM-BCR和IgG-BCR信号转导机制上的差异提供了结构学的基础。
西湖大学研究人员、论文第一作者及共同通讯作者宿强在接受《知识分子》访谈时介绍说，他们团队则得出了未结合抗原的静息状态下人IgM-BCR的3.3埃冷冻电子显微镜结构，分辨率更高。此外，他们还揭示了IgM胞外区域三个潜在的表面结合位点，这可能有助于用于疾病干预的治疗性抗体或微型蛋白质的理性设计。
B细胞受体的组分由德国马普所的Michael Reth实验室于1990年鉴定发表。在之后的三十年多年中，人们对BCR胞外区如何识别各种抗原并激活B细胞信号通路进行了深入的研究，但作为BCR复合物如何进行组装的分子机制仍然未知。
既然是免疫学中的基础问题，那么，在过去很多年里，来自全球各地开展免疫学基础研究的科学家们必然也在致力于完成这项任务，为何直到现在才成功？
此前，这的确是一个大家都想解决却未能成功的重要问题。黄志伟解释说，B细胞、T细胞与其它受体不太一样，它们是单次跨膜的多亚基的受体，所以比一般的受体更复杂而且更不稳定，像GPCR这样的受体是7次跨膜，所以相对而言比较稳定。而B细胞和T细胞的受体，连蛋白都很难表达出来，更不要说解析它的结构了。
一位不愿具名的教授指出，如果没有冷冻电镜的飞速发展，使得单分子的成像分析技术如此先进，肯定做不了这件事的。但他也表示，黄志伟等团队之所以能够来做出这些成果，除了技术的加持，也非常依赖于他们实验室在纯化和稳定大分子生物复合物蛋白方面的功力。
B细胞和T细胞的发现，被认为是现代免疫学的起点。最近10年，肿瘤治疗领域最明星的制药成就，便是肿瘤免疫治疗药物。与此同时，2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了肿瘤免疫治疗方向，这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能，来达到治疗癌症的目的。
除了参与B细胞增殖分化这一重要的免疫过程以外，BCR还是B细胞淋巴瘤的药物靶点。例如，2019年罗氏制药获批的药物Polivy是一种抗体偶联药物，将单克隆抗体和抑制有丝分裂的细胞毒剂进行偶联。该抗体偶联药物可以结合BCR中的Igβ组分，对B细胞淋巴瘤细胞精准杀伤，被批准用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤。
人们更为熟悉的新冠疫苗，也依赖B细胞的出动。新冠疫苗的原理就是将新冠病毒关键的S蛋白注射到体内，让B细胞、T细胞等去捕获该S蛋白，B细胞就可以分化浆细胞产生抗体，而且会帮助人体“记住”病毒的样子，以在下一次病毒真正来临时产生抗体。而现在，随着这些基础生物学的问题一点点解决，基于免疫学原理来设计疫苗、药物的愿景将会得到新的启发与工具。