随着新冠病毒奥密克戎突变株在全球流行中占据主导地位，我们还有哪些药物可以用，成为关注的焦点。在最近的访谈中，美国罗格斯大学Ernest Mario药学院药物化学系王俊博士，解读了目前广受关注的新冠口服药Paxlovid抑制新冠病毒复制的作用机制，根据最新的研究指出Paxlovid对奥密克戎仍有效，但需警惕抗药性。
他指出，针对新冠病毒药物的研究，一方面需要更多针对新冠病毒主要蛋白水解酶的抑制剂的研究，这样不仅可以更有效的治疗新冠和对付病毒变异，而且可以为下一次冠状病毒的暴发起到很好的预防作用；另一方面，随着其他新冠口服药物的上市，联合治疗的研究需要跟进，这对于免疫力低下的患者尤其重要。
Paxlovid是由辉瑞公司研发的针对新冠病毒的口服药，于2021年12月22日获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用权。Paxlovid无疑是药物研发的一个里程碑，从最初的药物设计到进入临床只用了短短的12个月。类似Paxlovid的口服药可以大幅降低住院率和死亡率，缓解新冠患者对医疗资源的挤兑。
小分子药物还具有易保存，成本低的优点，这些对医疗资源有限的国家和地区尤为重要，可以避免疫情对社会秩序造成重大冲击。
中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，将国家药监局批准的两种特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案，一个是国产单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液），另一个是PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）。
但Paxlovid并非完美，存在无法大面积使用、可能的药物互相干扰等缺点，同时随着新冠病毒的变异，活性也可能会降低。而要遏制大流行，药物还需要和疫苗、检测等手段相配合，形成整体的防疫策略。
Paxlovid当中有效的抗病毒药物是奈玛特韦，作用于新冠病毒的主要水解酶（Mpro，也叫3CLpro）。
新冠病毒在复制过程中，首先生成两大段氨基酸片段，然后利用病毒的两个蛋白水解酶，其中一个是主要蛋白水解酶，把这两个大的片段切割成多个独立起作用的非结构蛋白。抑制主要蛋白酶的功能，可以有效地阻断新冠病毒的复制。
主要蛋白水解酶也是一个非常保守的药物靶点，实验结果表明奈玛特韦不仅对新冠病毒有很好的抑制效果，而且对非典病毒（SARS-CoV），中东呼吸综合症病毒（MERS-COV），以及导致普通感冒的冠状病毒（229E，OC43，NL63）也有很好的抑制效果。
Paxlovid对奥密克戎的抑制活性没有降低，但需警惕抗药性。通过对奥密克戎病毒的主要蛋白水解酶进行基因序列分析，研究者发现了P132H这个突变。
且绝大多数奥密克戎毒株都带有这个突变。虽然这个突变的位点不在奈玛特韦的作用区域，但也不能排除这个突变会导致变构效应。庆幸的是几个不同研究组的研究结果表明，奈玛特韦对该突变仍然有很好的抑制效果，其抑制活性跟野生型（WT）相比没有显著变化，对于抑制奥密克戎病毒复制的活性没有降低。
辉瑞在最近的一项报告中指出，跟野生型毒株主要水解酶相比，奈玛特韦对S144A和H172Y两个突变的抑制活性降低了91.9和233倍。所以对奈玛特韦潜在的抗药性研究需要继续跟进。