光遗传学，神经科学这一全新的领域诞生前，时代的弄潮儿陆续登场。最早可追溯到上世纪60年代，研究者将神经元的电信号变成光信号，从而在显微镜下可被观测，但对单个细胞或者特定细胞而言，该方法显得力不从心。随着下村修在水母中分离了绿色荧光蛋白，马丁·查尔菲和钱永健进一步把绿色荧光蛋白表达在其他生物细胞中，人们发现将该蛋白转入特定的神经细胞可使细胞呈现不同颜色。
2005年，数名斯坦福大学天才科学家率先利用体外细胞表达单个光敏离子通道，使其在光下可控。光遗传学终于找到了物理学、光化学以及生物学的结合点，光遗传学的时代来临了。
人们常把人脑与电脑相比，因为两者都是由大量的基本元件构成：大脑里有数百亿个神经细胞，计算机里面有数亿个晶体管。大脑和计算机中，基本元件之间都互相连线构成巨大的网络，在网络中，它们利用电信号快速传递着海量信息。
神经科学家怎样通过测量大脑中的信息流，来了解大脑的功能呢？传统的方法是用电极测量神经细胞上的电信号，这就像电话窃听器一样，以此来了解它们是怎样工作的，这个方法也叫“电生理”。虽然该方法已在历史上延用百年，但缺点也很明显：在一个含有数亿个神经细胞互动的过程中，只测量其中几个神经细胞活动，就好像试图通过电视屏幕上几个像素的闪烁来猜测一个电视剧的内容。
光遗传学方法：测量神经细胞的电活动。
神经细胞的活动有两个重要的指标：第一个是细胞膜电位的变化，第二个是细胞内钙离子浓度变化，下面分别描述测量这两个指标的方法。神经细胞的膜电位变化是神经细胞活动最基本的信号，当膜电位变化时，细胞膜上镶嵌的许多蛋白质分子都会改变形状，因此改变膜电位是一个细胞指挥自己身上亿万个蛋白分子统一行动的信号，这类随膜电位改变形状的蛋白分子也叫电压敏感蛋白。
如果用基因工程的办法，把电压敏感蛋白和荧光蛋白连接起来，当膜电位改变时，电压敏感蛋白的改变就会影响荧光蛋白的结构，从而改变了后者的发光特性。这样就可以利用荧光来看神经细胞膜的膜电位变化了。
光遗传学方法：测量细胞内钙离子。钙离子参与了细胞内很多生理过程，如细胞内信息传递、基因表达、神经递质释放等等。细胞内的钙离子浓度非常低，胞外钙浓度是胞内的十万倍以上。
虽然有巨大的浓度梯度，但是钙离子不能透过细胞膜，必须通过特殊的钙离子通道才能进入细胞。神经细胞在静息的时候钙离子通道都是关闭的，当膜电位变化时，对电压敏感的钙离子通道会大批开放，胞外的钙离子会迅速涌进胞内，造成一个突然的钙高峰。那么如何来观察细胞内钙浓度的突然增加呢？
生物基因工程学家的思路与前述的电压敏感荧光蛋白类似，将能与钙离子结合的蛋白组合钙调蛋白（CaM）和它的亚基M13分别连在绿色荧光蛋白的两个位置上。当这个融合蛋白不结合钙离子的时候，绿色荧光蛋白不会发出荧光，当CaM和M13结合了钙离子，这两个蛋白就会更加紧密的靠在一起，与绿色荧光蛋白的结构完整地结合起来，就发出了明亮的荧光。基因工程重组钙敏感荧光蛋白就是通过这个方法来构建的。
用光控制神经细胞的活动。在经典的神经生物学实验中，激活一个神经细胞大致有两种方法：物理的和化学的。物理的方法就是电刺激，例如将金属电极放在神经细胞旁边，改变细胞外电场，从而激活细胞；化学的方法，就是施加神经递质类的小分子，或者作用于细胞受体的药物。而光遗传学提供了一个全新的方法，就是直接用光来准时刻、准位点地刺激细胞。光遗传学是怎么做到的呢？
大家知道人类的眼睛就是一个光信号-生物电的光电转换系统，那么是否可以用眼睛的方法来进行光电转换呢？让我们首先用一张图来大致了解人类眼睛的光信号转换为细胞电信号的过程。
感兴趣的朋友可以仔细阅读图4的图解，但是我们其实只需要瞄一下这张图有个直观感受，在感光细胞中，要将光信号转换为使细胞电生理兴奋状态的改变，需要十几个蛋白协同工作；但是光遗传学中，只需要一个光敏蛋白（例如光敏通道channel rhodopsin，ChR2），就可以使细胞兴奋，这在科研应用中非常重要，因为在一个细胞中多表达几个蛋白，比只表达一个蛋白的难度系数可是成几何级数增长的。
而细胞本身也无法承载那么多外源蛋白的额外负担，而且这么多外源蛋白的表达程度还必须保持相互平衡状态，这简直是不可能的任务。甚至可以说，光敏通道这一种蛋白作为感光受体（photoreceptor），几乎可以代替整个感光细胞这一精密复杂的光电转换生物系统。
光遗传学时代的来临。
2002年，杰罗·麦森伯克（Gero Miesenböck）实验室首先尝试了这个大胆的设计，他把来自于非脊椎动物的感光蛋白（metarhodopsin）表达在体外培养大鼠皮层神经元上，观察到了变视紫质（metarhodopsin）可使神经元兴奋。这是实现光控细胞活动最早的一个成功的实验。2005年，杰罗·麦森伯克进一步把变视紫质表达在果蝇肌肉细胞上。
再把果蝇砍去头，这样果蝇扇翅膀的运动就不能被自身的运动神经所控制。然后，再把光打在果蝇身体上，没头的果蝇竟然拍翅膀了！因此，2003年左右，当皮特·黑格曼（Peter Hegemann）实验室连续发表了两篇微生物中的单个光敏离子通道（channelrhodopsin）ChR1和ChR2时，许多神经生物学家精神为之一振，世界各地同时有四个实验室尝试表达于哺乳动物细胞，可谓英雄所见略同。
他们分别为美国斯坦福大学的卡尔·德塞罗斯（Karl Deisseroth）实验室，美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的林恩·兰德梅塞（Lynn T. Landmesser）和斯蒂芬·赫利茨（Stefan Herlitze）实验室，日本的Hiromu Yawo实验室以及美国韦恩州立大学（Wayne state University）的潘卓华实验室。
德塞罗斯实验室的文章是最先发表于2005年8月Nature Neuroscience，但只做了体外培养的细胞表达，值得一提的是发展了CRSIPR/cas9工具的张锋也参与了这项工作，他是第二作者。仅仅迟了两个月的兰德梅塞和赫利茨实验室就做得全面很多，有体外培养海马皮层神经元表达，以及在体脊髓神经元表达。
日本的Hiromu Yawo实验室比德塞罗斯迟了3个月，但是也做了体外培养细胞系PC12的表达和改变细胞兴奋性的实验。但是最晚于2006年4月发表的潘卓华老师实验室的工作做得最全面，从体外细胞表达到小鼠在体神经细胞表达和电生理记录一应俱全。
实际上据潘卓华老师介绍，2004年底，他的在小鼠视网膜体内表达的实验就已经完成，而且依次投递了Nature和Science，但是都未被接受，甚为遗憾，这部分历史在黑格曼的综述中有客观叙述。2006年后，光遗传学的时代来临了，光遗传学给物理光学、光化学和生物学提供了新的结合点。
结合了基因工程技术和最前沿的光学技术，这个方法有很多优点，例如在体表达的实际操作性高、准确时效性、创伤少、无异物侵入组织等等，可以用定位的光纤来局部刺激细胞，也可以设计弥散光大范围地刺激脑区。许多实验室开始广泛参与光遗传学的研究工作，有些实验室使用光敏通道来代替经典电极刺激，有些实验室寻找更多的光敏蛋白来丰富这一工具箱，有些实验室希望利用光敏蛋白来提供临床治疗应用。
光遗传学未来的潜在应用方向。
在特定细胞环路上表达光敏通道，再使用可拍摄深层组织的双光子显微镜系统，使活体观察动物神经系统活动成为可能，这也是最近十来年最大的科学突破之一。神经科学家对神经系统的认知早已从递质、激素和受体决定一切，转变为认为大脑是一个高效细胞环路。生物工程最前沿的目标应当是结合光遗传学、光学成像和组织细胞工程来人工构建的细胞环路。
临床医疗研究者也在近十年尝试利用非侵入性的光遗传学手段来治疗各种疾病，例如嗜睡症、抑郁症、恐惧、焦虑、疼痛、帕金森综合症和失明等。这些尝试给“光疗法”赋予了全新的意义。但是将感光蛋白引入人体还需要非常谨慎，毕竟我们对人体还不能说是完全地了解和掌握，特别是很多精神疾病涉及的脑区很广泛，使用光遗传学治疗很难刺激如此大的范围。
因此，只有帕金森症以及失明的治疗在现阶段看来比较可行，因为所涉及的组织区域已明确而且是一个限定的区域。2015年，美国食品与药品监督管理局（FDA）已经批准了光遗传学治疗失明的临床试验。
光遗传学开拓的全新领域也激发了科学家更多的想法，比如为什么光控受体一定要是蛋白质呢？是否可以有DNA、RNA的光感受器，来加入光遗传学的工具箱？
例如理查德·克雷默（Richard H. Kramer）实验室设计了AAQ和DENAQ感光小分子，并将其用于尝试治疗失明。比如声遗传学，就是利用声波或者超声波来影响细胞；比如磁遗传学，就是利用外加磁场来无创控制细胞。未来是不是还有机械遗传学，用纳米颗粒甚至智能小机器人来提供局部机械刺激给细胞呢？在这个时代：Anything is possible！