一年前（2021年6月），美国食品和药物管理局（FDA）通过快速审批通道批准了由渤健（Biogen）和卫材（Eisai）共同研发的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡玛单抗）。产业界曾认为，这让在过去十年间已成明日黄花的神经科学领域重新迎来“黄金时代”。
然而一年以来，围绕阿杜卡玛单抗的争议从未停止。2022年6月16日，被寄予厚望的相似药物crenezumab的临床Ⅱ期实验未达到主要终点。AD领域的药物研发仍未打破失败魔咒。回望一年以来针对阿杜卡玛单抗的种种讨论，我们希望厘清关于AD研发的争议根源。
阿杜卡玛单抗是一款选择性靶向Aβ淀粉样蛋白斑块的单克隆抗体药物，治疗原理是通过激活免疫系统将沉积的蛋白斑块清除出患者大脑。现有其他药物仅可短期改善症状，阿杜卡玛单抗则是针对阿尔茨海默症潜在病理生理机制，可有望减缓阿尔茨海默症的进程。
2015年，渤健启动了针对阿杜卡玛单抗的两项3期临床试验：ENGAGE和EMERGE。2019年3月，在经过对数据的中期分析后，渤健认为阿杜卡玛单抗对阿尔茨海默症患者的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点，因而宣布提前终止临床试验。
但后来渤健通过对数据重新分类整理，以及中期分析锁库到临床试验终止期间产生的新数据加入，发现在EMERGE中最高剂量的阿杜卡玛单抗（10mg/kg）能够显著改善患者认知能力。这一发现让渤健决定重新启动对阿杜卡玛单抗的新药上市申请程序。
2020年11月，FDA召开专家顾问咨询委员会会议，会中11位专家中8人反对，2人弃权，共10位专家都对阿杜卡玛单抗给予了负面评价。次年（2021年），FDA又举行了多次内部会议，最终力排众议，通过了阿杜卡玛单抗的上市申请。
FDA针对阿杜卡玛的上市决议在医药界引发了巨大争议，反对派的理由包括：两项三期临床实验结果相悖：ENGAGE和EMERGE的实验设计相同，但结果相互矛盾，仅EMERGE中的最高剂量组中，MCI和轻度阿尔茨海默症患者的CDR-SB评分均值降低了22%（0.39分）。替代终点的可行性存疑：基于良好的临床数据和替代终点，提前批准药物上市是最有价值的审批加速机制。
然而以Aβ斑块减少作为阿杜卡玛单抗临床研究的替代终点被认为缺乏理论支撑。Aß斑块是否为AD的致病因素尚无定论，其与改善认知之间更无确定的联系。患者的不良反应明显：41.3%的试验参与者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），表现为脑水肿（ARIA-E）或脑出血（ARIA-H）。
药价高昂：作为一款需要长期服药和定期观察的药物，患者需要支付药物费用以及辅助服务费用（如监测ARIA的磁共振成像费用等）。阿杜卡玛单抗上市之后，临床一线的医生仍对药物仍然表现出抗拒倾向。据纽约时报2021年7月报道：美国的多个大型医疗中心（如普罗维登斯医疗集团，西奈山卫生系统和克利夫兰诊所）拒绝为患者开具阿杜卡玛单抗。
2021年7月至9月，美国国会加大了阿杜卡玛单抗的关注，启动了对渤健和FDA的调查，要求双方提供有关该药物评估及监管细节的文件。2021年12月17日，欧洲药品管理局（EMA）拒绝了阿杜卡玛单抗的上市许可。历史上EMA与FDA在上市决策保持着高度一致（91-98%），因此该决定引发一片哗然。EMA称，现有实验数据无法证明阿杜卡玛单抗的安全性以及有效性。
5天后，日本卫生部也以相似的理由拒绝批准阿杜卡玛单抗的上市申请。2022年6月9日，渤健主动撤回了阿杜卡玛单抗在加拿大卫生部的监管审查。
在此背景下，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的对覆盖范围的决定成了阿杜卡玛单抗能否“真正上市”的关键环节。2022年4月，在经历了三个月的公开评论期后，CMS公布关于阿杜卡玛单抗医疗保险覆盖范围的决定：将阿杜卡玛单抗和其他可能批准的Aβ单克隆抗体的医保覆盖范围限制在参与CMS或美国国立卫生院（NIH）批准的临床研究的人身上，CMS只会支付该类药物和任何必要医学影像扫描的费用。
CMS最终版本的发布无疑阻塞了该药物走进民众的道路。一年过去，阿尔茨海默症患者群体的境遇并未改变：仍没有可用的疾病改善途径。决策期内，CMS公开评论区中有着大量的重复评论和科学机构的延续质疑声，而零星的患者声量却显得尤其微弱。
面对这一药物审查史中的特例，尽管外界反对声浪很高，但实际上拥有多个不同部门、数千名医药领域专家的FDA内部早已在批准上市之前便上演了多轮辩论。但这一细节直到时任美国FDA药品审评研究中心（CDER）临床药理审评部定量药理学审评室主任王亚宁博士离职回国后，才在一些场合披露细节，“希望能够通过对数据的更客观的评价，消除对aducanumab批准的一些误解。”
淀粉样斑块病理是阿尔茨海默症的一个定义特征，靶向Aβ蛋白仍然是占主导地位的药物研究范式。回顾一下该领域的主要三期实验，我们发现，以Aβ为靶点的药物对认知终点的改善效果均不理想。自2000年Aβ疫苗AN1792进入临床二期开始，20余年的时间里涌现大量的Aβ靶点药物，包括疫苗，γ-分泌酶/BACE1抑制剂和Aβ抗体，几乎全部以失败告终。回到最初的问题，清除淀粉样蛋白是否可以为治疗阿尔茨海默氏症呢？
正如2015年bapineuzumab实验失败时，John C S Breitner（加拿大痴呆症预防研究主席）强调的那样：“科学发现需要可证伪的假设。”今年三月，罗氏与基因泰克宣布开展一项为期四年的试验，他们将测试另一款全人源抗体Aβ斑块抗体gantenerumab，观察其对脑内已有斑块积聚而尚未显示认知症状的患者的长期认知缓解功效。该研究声称可以为上述问题提供一个结论性的答案。
阿尔茨海默症的研究依旧需要社会各界的共同努力，除Aβ外，针对tau蛋白的疫苗AADvac1在去年完成的二期实验中表现积极；干细胞疗法的兴起也获得越来越多的关注。相信只要我们没有停在原地，就是AD患者的福音。