退热药，⼀个不是那么⾼⼤上的药物品类，专注于应对发热，这个世界上最古⽼的疾病。在过去的三年中，退热药，这类普通却重要的药物，经历了从“禁售”到疯抢，时不时地成了⼈们关注的焦点。热潮退去，我们决定把⽬光放到退烧药本身，重新审视这个世界上所有曾被认定为退热药的药物，从物理退烧到⾦鸡纳⽪再到布洛芬……这背后，有⼈类⾯对未知疾病时的茫然与不屈，有现代医学的发展以及制药⼯业的成⻓。⼀种古⽼的疾病：发热。
远古时期⼈类对疾病及其原因的认识处于蒙昧的状态，尚不能辨别发热的性质。症状成为判断疾病的主要依据，发热则是最常⻅疾病之⼀。11世纪欧洲曾经流⾏⼀种极严重的恶性热病，发热和极⾼的病死率是这场热病的特征。⽂艺复兴时期英国流⾏的“汗症”令⼈恐惧，“汗症”以⼀种急性伴⾼热的形式出现，病⼈可能在发热后⼏⼩时内丢掉性命，死亡⼏乎成为⽆法逃脱的结局。
在古⽼的印度医学⽂献中，发热被描述为“众病之王”，并认为在病程的第7天、10天、12天出现的发热最为危险。爱惜名誉的古印度医⽣拒绝给3种重症病⼈（发热、咳嗽、⾎痰）医治，热病位列第⼀。按照古希腊医学家希波克拉底的四体液学说，疾病是四体液失衡所致。发热既源于体内的热，也表现为体表发热，且常以谵妄的形式出现。希波克拉底对发热做了细致观察，总结出发热者出汗⽽热不退，则预后不良的特点。
13世纪在英国⽜津⼤学的医学课程中，发热是必讲的内容。17世纪⻉利尼（L. Bellini）曾专⻔讨论发热的原因。18世纪霍夫曼（F. Hoffmann）认为发热源于脊椎，继发于动脉和静脉的收缩；布尔哈夫（H. Boerhaave）认为发热是由于⼼脏遭遇⽑细⾎管的抵抗⽽搏动增加造成的。事实上，直到18世纪器官病理学的建⽴，⼈们才开始寻找“疾病的位置与原因”，发热作为疾病诊断的思想逐渐淡出医学的舞台。
从⽔疗、放⾎到⾦鸡纳⽪。除了向神灵祈祷外，⼤⾃然赋予⼈类很多对抗发热的本能。动物知道⽤冷⽔缓解发热、⽤⾆头舔吸疮⾯以减轻痛苦，⼈类也曾效仿。15世纪时留下了⽤冷⽔浴治疗热病的记载。18世纪末，柯⾥尔（J. Currie）⿎励发热者喝冷⽔，拉什（B. Rush）⽤碎冰块置于发热者头部降温。
19世纪温特尼茨（W. Wintenitz）发明“夜裹疗法”治疗热病，在寒冷的夜晚⽤冷湿的布裹住身体，险些冻僵⽽丧命。放⾎曾被视为万能疗法，也是治疗热病的常⽤⽅法。医⽣认为放⾎可以排除毒素退热，后来病理学家解释⾎液中的铁含量过⾼引起发热。16世纪末，⼀些医⽣认识到对所有热病实施放⾎术是⽆效的。17世纪治疗学上最重要的事件莫过于耶稣会⼠将⾦鸡纳⽪输⼊欧洲。
兰奇⻄（Lancisi）主张⽤⾦鸡纳⽪治疗湿沼热病（疟疾）。拉⻢⻬尼（Ramazzini）反对滥⽤⾦鸡纳⽪治疗⼀切热病。18世纪传教⼠⽤⾦鸡纳⽪治愈了中国康熙皇帝的疟疾，促成了中国对传教⼠医⽣的接纳。19世纪药学⼯业开始起步，德国、英国、法国和美国先后诞⽣制药公司，⼀批新药被引⼊治疗之中。受柳树⽪启发的解热镇痛药：阿司匹林。
在公元前4000年，甚或公元前5000年时，古苏美尔⼈发现，吃下柳树⽪，疼痛会消失。公元前2800多年前，《埃伯斯纸草⽂》记载了古埃及⼈⽤⼲柳树叶⽌痛。中国最早的本草学著作《神农本草经》记载了柳之根、⽪、枝、叶均可⼊药，有祛痰明⽬、清热解毒、利尿防⻛之效，外敷还可治⽛痛。1758年英国⼈斯通（E. Stone）证明柳树⽪压碎的粉末吃下后可以治疗发热，⽽且对肌痛、头痛症状有效。
19世纪药物的有效成分被陆续发现。1828年，德国⼈布希纳（J. Buchner）⾸次从柳树⽪中提炼出⻩⾊晶体状活性成分，即⽔杨苷。1838年，法国药学家勒鲁（H. Leroux）和意⼤利化学家⽪⾥亚（R. Piria）分离提纯出活性成分⽔杨苷，因味道呈酸性，故命名为⽔杨酸。1852年法国⼈格哈特（C. Gerhart）发现了⽔杨酸分⼦结构，并⾸次⽤化学⽅法合成了⽔杨酸。
1876年⻨克拉根（T. J. MacLagan）在《柳叶⼑》发⽂，证实⽔杨苷能缓解⻛湿热和关节炎症。德国化学家科尔⻉（H. Kolbe）实现了⽔杨酸的⼈⼯合成，但发现其味道极难忍受，对胃的刺激性极⼤。1897年德国拜⽿公司的霍夫曼（F. Hoffman）在艾兴格林（A. Eichengrün）的指导下，通过修饰⽔杨酸合成了⾼纯度的⼄酰⽔杨酸。后来证实，⼄酰⽔杨酸对疼痛、炎症及发热的临床均有疗效。
1899年3⽉拜⽿制药公司将⼄酰⽔杨酸注册为“阿司匹林”，⾄此，阿司匹林成为世界上第⼀种⾮甾体类抗炎药。感⼈的镇痛良药：布洛芬。阿斯匹林虽然有效，但⽤药剂量⼤，容易导致过敏、出⾎和消化不良等副作⽤。随着新镇痛药（如布洛芬）的出现，阿斯匹林的地位逐渐被削弱。1952年布洛芬的发明者亚当斯（S. Adams）成为英国博姿公司（Boots）公司的⼀员，主攻类⻛湿性关节炎的药物研发。
⼀次醉酒后，他出现剧烈的头痛，便想到了刚刚合成的化合物对异丁基苯丙酸（即布洛芬）。他尝试服⽤后，镇痛作⽤出奇的好。酒醒后的亚当斯⽴即投⼊到后续的研究。1962年，博姿公司注册了布洛芬专利（Ibuprofen）。1969年，英国批准布洛芬为处⽅药，1983年，布洛芬成为⾮处⽅解热镇痛药。
布洛芬因其低廉的价格和快速的镇痛作⽤，⻛靡世界，在缓解⼥性痛经、⽛痛、腰痛和关节疼痛⽅⾯作⽤显著，成为世界上最畅销的药物之⼀。亚当斯没有独享布洛芬的专利，⼀⽣过着简朴的⽣活，身体不适时，⾃⼰去药店购买布洛芬。2019年1⽉，亚当斯与世⻓辞，享年95岁。⼈⼯合成解热镇痛药：对⼄酰氨基酚。对⼄酰氨基酚（Paracetamol），中⽂名扑热息痛，是⽬前主要⽤于解热镇痛的⾮处⽅药物之⼀。
19世纪80年代以后，由于⾦鸡纳树的数量⽇益减少，⼈们开始寻找⾦鸡纳的替代品。1886年科学家发明了退热冰（⼄酰苯胺），1887年发明了⾮那⻄丁（⼄酰对氨苯⼄醚）。1893年，美国科学家冯·梅廷（Von Meting）发现对⼄酰氨基酚，后来确定对⼄酰氨基酚是⼄酰苯胺和⾮那⻄丁在⼈体内的主要活性代谢产物。20世纪50年代后，对⼄酰氨基酚作为解热镇痛药得到⼴泛应⽤。
1960年对⼄酰氨基酚被列为解热镇痛⾮处⽅药。因为临床安全有效，胃肠道不良反应⽐布洛芬、阿司匹林少，对⼄酰氨基酚被列⼊WHO基本药物标准清单。曾经的三巨头之⼀，⽽今⼏乎消失的镇痛药：安乃近。安乃近（metamizole sodium）是吡唑酮类解热镇痛药，1920年由德国最先合成。在医学史上，安乃近与阿司匹林、对⼄酰氨基酚曾并列为解热镇痛药的三巨头。
安乃近因疗效确切、使⽤⽅便、剂型多样等特点，在解热镇痛药品匮乏的年代被⼴泛使⽤。在中国，安乃近⼀度成为“退热之王”。20世纪80年代以后，安乃近的不良反应报道增多，⼀些发达国家开始限制或禁⽤安乃近。
2020年3⽉，中国药监局宣布，18岁以下⻘少年⼉童禁⽌使⽤安乃近，同时停⽌安乃近注射剂、安乃近氯丙嗪注射液、⼩⼉安乃近灌肠液、安乃近滴剂、安乃近滴⿐液、滴⿐⽤安乃近溶液⽚、⼩⼉解热栓等在中国的⽣产、销售和使⽤。理性认识疾病与药物的关系。
回顾热病与解热镇痛药的发明应⽤史，我们看到了辨识疾病的艰难性，药物发明与应⽤的不确定性，治疗疾病的复杂性，在关系到⽣命健康的医学⾯前，⼈类要⼼⽣敬畏，以理性的态度⾯对疾病，接受医学的时代性和药物的局限性，以豁达的态度⾯对疾病的考验，与医⽣⼀起，携⼿应对疾病的侵袭，共同捍卫⼈类健康。
（本⽂作者甄橙为北京⼤学医学⼈⽂学院，医学史教授、博⼠⽣导师；程陶朱为北京⼤学公共卫⽣学院，社会医学与卫⽣事业管理专业博⼠研究⽣。）