本期介绍的“细胞焦亡”，有可能给肿瘤和免疫治疗领域带来⼀个全新的机会。靶向细胞焦亡的药物属于全新⽣物学机制的“first in category”药物。如何成功开发，考验的不光是科学发现的质量，还有科学家、药物开发者、临床医⽣之间的密切合作。
众所周知，细胞是地球⽣命的基本组成单元。⼈类这样的多细胞⽣物，每个个体都由数⼗万亿个细胞按照复杂的时空组织逻辑构建⽽来，这些细胞的使命就是竭尽全⼒保证我们的出⽣、成长、和繁殖。为了实现这些伟⼤的⽬标，细胞⽣命本⾝是随时可以牺牲和替代的；在很多场合，⾝体细胞甚⾄还会主动开启死亡程序来协助⼈体更好地⽣存和繁殖。
本期报告要重点介绍的“细胞焦亡”，也是⼈体细胞内⽣的⼀种死亡程序。
这种特殊的细胞死亡程序在1990年代逐渐为⼈所知。研究者们发现，⼈体免疫细胞在被志贺杆菌、沙门⽒菌等病原菌⼊侵后，会引发细胞死亡。这种情境下出现的细胞死亡具有鲜明的形态特征：进⼊死亡程序的细胞，细胞体积快速涨⼤，细胞膜上出现穿孔和⿎包，直⾄细胞的完整性彻底被破坏，细胞内容物⼤量泄露，引发周围组织的炎症反应。
显然这是⼀种非常“脏”和“暴烈”的死亡⽅式，其英⽂名称(pyroptosis)也隐含了这层意思：希腊语词根pyro-指“⽕焰”，⽽-ptosis则指“跌落”。
细胞焦亡和⼈体免疫系统对病原体的防御有密切关系。⼈体免疫系统的很多细胞，如巨噬细胞、中⼼粒细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞等，在正常状态下可以直接识别和杀伤病原微⽣物。但如果它们⾃⼰也被病原微⽣物感染且⽆⼒清除时，可能会选择焦亡这类暴烈的死亡⽅式。在和病原体同归于尽的同时，也向周围环境释放了明确的危险信号，进⼀步吸引免疫系统的⽕⼒，召集和激活更多的免疫细胞，帮助机体更好地清除病原体威胁。
在过去20年时间内，⼈们也开始逐渐理解细胞焦亡具体是如何发⽣的。这些信息除了让⼈们得以理解细胞焦亡的全貌，也为利⽤细胞焦亡过程开发肿瘤和免疫相关药物奠定了基础。
我们可以粗略的将细胞焦亡的过程分为三个步骤：启动阶段：病原体⼊侵细胞，暴露出其特征识别信号（如⾰兰⽒阴性菌表⾯的脂多糖分⼦）；准备阶段：细胞内防御机制识别出上述信号，并开始准备焦亡所需的元件（如脂多糖分⼦被caspase蛋⽩酶所识别，进⼀步切割Gasdermin D蛋⽩）；完成阶段：细胞膜结构破裂，导致细胞焦亡(如被切割后的Gasdermin D蛋⽩插⼊细胞膜，形成孔洞）。
根据上⾯的讨论，细胞焦亡作为肿瘤和免疫相关疾病的全新靶点，在科学上已经有了相当充分的证据。简单总结的话，抑制细胞焦亡通路可能治疗和⼈体免疫活动过强有关的疾病，包括各种慢性炎症、⾃⾝免疫疾病、细菌感染引发的脓毒⾎症等；⽽激活细胞焦亡通路则可能杀伤癌细胞，治疗各种癌症，或者提升其他癌症药物的杀伤效率。
当然，这只是⼀个较为简化的总结。真实的疾病场景和药物开发过程显然要复杂得多。
就Gasdermin蛋⽩家族来说，其促进焦亡的机制并⾮是简单的酶学反应，⽽是是被切割后⼤量单体组装成环、形成细胞膜上的孔洞，因此如何筛选和设计药物阻⽌Gasdermin的切割和组装，本⾝就是很有挑战性的任务。同时因为Gasdermin家族有五个成员都可以引起焦亡，可能我们还需要区分不同成员在不同免疫疾病中的作⽤，设计有靶点专⼀性的药物。
更重要的是，上⾯我们讨论的研究固然主要在免疫细胞（特别是天然免疫的核⼼成员巨噬细胞）中完成，但焦亡通路却是普遍存在于⼈体细胞中的固有机制。因此如果不加选择地抑制或者激活焦亡通路，可能会引发全⾝性的毒副作⽤。因此，在这类药物⽤于疾病治疗时，可能也需要审慎地对适应症和适⽤⼈群进⾏选择。
这些问题是所有真正原创性的新药上市之前都必须⾯临和克服的问题。对于靶向全新⽣物学机制（⽽⾮仅仅是全新⽣物学靶点）的“first in category”药物来说更是如此。