这种病困扰着1/5的成年⼈，却⽆药可医。原创环球科学环球科学2023-09-25 22:00:32图⽚来源：pixabay。就像熔岩倒在我身上，却⼏乎没⼈听说过这种病。撰⽂ | 黄⾬佳审校 | clefable。“2018年的某天凌晨，我从睡梦中醒来，感觉左⼿有些不对劲。最开始只是⼤拇指有些痒，但很快就变得胀痛。后来，我其他⼿指以及⼿掌的其他部分也出现了同样的症状，我的⼿⼏乎变成了原来的两倍⼤。
⻣科医⽣给我注射了⼀些药物，以免我的⼿继续肿下去。可是，情况并没有好转，反⽽越来越严重了。我的⼿好像着⽕了，那感觉就像是先把⼿插进雪地冻得麻⽊，再突然放进热⽔取暖时的刺痛。只要我稍微⽤点⼒，哪怕仅仅是洗个⼿，它也会变得通红并再次肿胀。再后来，我的脸、⽿朵和脚也‘燃烧’起来了。脸感觉像是被严重晒伤，脚好像踩在⽕热的⽊炭上。
没有任何⼀位⻣科医⽣知道我身上到底发⽣了什么，这场不明缘由的噩梦就这样陪伴了我很久。直到某⼀天，我因为其他慢性病去看⼀位疼痛⽅⾯的专家，他才告诉我，我患的是‘灼烧⼈’综合征（man on fire syndrome），学名红斑性肢痛症（erythromelalgia，EM）。”图⽚来源：pixabay。今年2⽉，美国作家巴纳赫（Je Banach）在《时代》（Time）杂志上记录下了这个故事。
红斑性肢痛症是⼀种罕⻅的神经⾎管疾病。患者的⾎管功能出现障碍，⽆法正常收缩和舒张，发⽣间歇性阻塞。他们的⽪肤还会周期性地变红，同时伴有灼痛感。情况严重的患者可能因痛苦想要截肢，甚⾄是结束⽣命。这种疾病可能是遗传性的，不过⼀些患有⾼胆固醇⾎症、汞中毒或⾃身免疫病等的⼈也会出现继发性的红斑性肢痛症。
⼀些流⾏病学研究显示，每隔3～5年的冬春两季，这种疾病就会在我国南⽅（如湖北、湖南、江⻄、贵州、⼴东）农村地区的中学⽣群体中暴发。⼀项1987年在湖北两所中学进⾏的调查显示，当年红斑性肢痛症在⼥⽣中的发病率为30.9%，男⽣发病率为7.6%。
红斑性肢痛症（图⽚来源：by Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk, CC BY 2.0, via Wikimedia Commons）。科学家仍未完全理解引起这种疾病的具体病因，他们只能从那些遗传性的患者着⼿研究。⼀些研究发现，这些遗传病患者携带了同⼀种SCN9A基因突变。
这个基因编码钠离⼦通道Na v 1.7，⽽这种突变会导致外周疼痛神经元上的Na v 1.7过度活跃，在疼痛反应中过度放电，让⼈对疼痛更加敏感，这种现象被称为外周敏化（peripheral sensitization）。相反，携带另⼀种基因突变（导致Nav1.7失活）的⼈，即便⻣折或烧伤也感受不到疼痛。普遍⽽神秘的慢性疼痛。
当疼痛持续三个⽉或更⻓时间，就会被归为“慢性疼痛”，红斑性肢痛症只是诸多慢性疼痛中的⼀个特例。美国疾病控制与预防中⼼（CDC）的⼀项研究显示，2021年，⼤约20.9%的美国成年⼈经历过慢性疼痛，6.9%的美国成年⼈经历的慢性疼痛会严重影响⽇常⽣活，这⽐糖尿病、抑郁症和⾼⾎压等其他慢性疾病更为普遍。2021年，约1/5的美国成年⼈经历过慢性疼痛（图⽚来源：CDC）。
正常情况下，疼痛起着保护我们的作⽤。例如，如果我们不⼩⼼碰到了滚烫的铁锅，⼿会在神经反射的作⽤下迅速弹开，随之⽽来的疼痛感会让我们以后避免同样的状况再次发⽣。这个过程中，⾼温激活了⽪肤上的神经元，疼痛信号沿着神经传递到⼤脑。然⽽，对那些饱受不明原因慢性疼痛折磨的病⼈来说，并不存在这样的外界刺激。超过1/3的慢性疼痛患者并没有明确的病因，不少患者需要数年时间才能确定引起慢性疼痛的疾病。
除红斑性肢痛症外，带状疱疹、糖尿病或癌症患者接受化疗等也会导致周围神经发⽣变化，使疼痛神经元在不该放电的时候放电。还有⼀些炎性疾病会损伤周围组织，导致神经元异常放电。除周围神经系统发⽣的变化外，⼀些慢性疼痛患者的中枢神经系统也发⽣了变化。
例如，⼀些术后患者即便只是轻轻触摸远离⼿术伤⼝的⽪肤，也可能会感到疼痛，这便是中枢敏化（central sensitization），⼤脑将那些原本普通的感觉信号解读成了疼痛。药物开发困难重重。慢性疼痛不仅发病率⾼，⽽且难以治愈。研究表明，2019年患有慢性疼痛的病⼈，其中90%到了2020年还在疼。这是因为，⽬前针对慢性疼痛并没有特别合适的药物。
你或许会想，既然过度活跃的Na v 1.7是导致外周神经元异常放电的机制之⼀，那么，只要阻断这种离⼦通道的功能，不就能抑制疼痛了吗？科学家也这样认为，于是，他们研制出了⼏⼗种针对Na v 1.7的阻滞剂，其中许多都进⼊了临床试验阶段。可是，临床试验的结果却出乎所有⼈的预料。
即便是在体外模型中抑制Na v 1.7活性最强的分⼦，在临床试验中也只能稍稍缓解病患的疼痛，远远没有达到科学家在设计这些分⼦时预期的效果。哪怕是在动物模型中，也要将抑制剂浓度加⼤到远超体外实验中的浓度，才能产⽣中度镇痛的效果。⼗多年过去了，没有⼀款针对Na v 1.7的抑制剂成功上市。图⽚来源：pixabay。原来，在这些神经元中，除了Na v 1.7外，还存在其他的钠离⼦通道。
⼈体共有9种电压⻔控钠离⼦通道，从Na v 1.1、Na v 1.2⼀直到Na v 1.9（v代表电压voltage）。那些所谓因Na v 1.7失活⽽感受不到疼痛的⼈，体内往往还存在其他减弱疼痛感的机制，例如，他们体内的脑啡肽（⼀类能与阿⽚受体结合减轻疼痛感的多肽）⽔平会⼤⼤升⾼。可⻅，只阻断Na v 1.7完全不⾜以起到⽌痛的作⽤。
既然如此，多管⻬下、阻断多种钠离⼦通道的功能不就能有效镇痛了吗？的确如此。如果去医院拔⽛，医⽣可能会为我们注射普鲁卡因。它是⼀种⾮选择性的钠离⼦通道阻断剂，能同时阻断多种钠离⼦通道的功能。这样，我们拔⽛就不会感到痛了。但是，如果把普鲁卡因当作⽌痛药喝进肚⼦⾥，就会发⽣很可怕的事情。在我们的身体⾥，钠离⼦通道不仅存在于传递疼痛信号的周围神经，还存在于⼼脏、⼤脑等各个器官。
⼀旦普鲁卡因全身起效，各⼤脏器都将⽆法正常⼯作，我们可能会嗜睡、失去平衡或者看东⻄重影，服⽤过量还会呼吸衰竭、⼼脏骤停。因此，普鲁卡因只能⽤于局部注射，是局部麻醉药。⽽其他在感染或受伤导致的急性疼痛中常⽤的镇痛药物，也未必适合治疗慢性疼痛。例如，布洛芬等⾮甾体类抗炎药（NSAIDS），⻓期服⽤可能导致胃溃疡；吗啡等阿⽚类药物有呼吸抑制、镇静等严重的中枢副作⽤，⻓期使⽤还可能使⼈上瘾。
药店⾥的⽌痛药（图⽚来源：ParentingPatch, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons）。也有医⽣选择⽤抗抑郁药治疗患者的⻓期疼痛。英国和美国的数据显示，慢性疼痛已经成了65岁以上⼈群服⽤抗抑郁药最常⻅的原因。但是，最近的⼀项研究表明，只有5-羟⾊胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药对部分疼痛类型有效。
⽽其他各类常⽤的抗抑郁药要么⽆效，要么没有明确能⽤于治疗疼痛的证据。新疗法曙光初现。当然，科学家并未因为遇阻就停下研发慢性疼痛药物的步伐。在9种电压⻔控钠离⼦通道中，Na v 1.7、Na v 1.8和Na v 1.9三种主要存在于周围神经，在⼤脑中分布极少。因此，许多科学家从Na v 1.7转向研究Na v 1.8抑制剂，其中⼀些已经在临床试验中了。
也有科学家通过⼀种⾮侵⼊式的加扰器疗法（scrambler therapy）来治疗慢性疼痛。他们在患者身体的不同区域放置电极，⽤⾮疼痛区域的信号替代疼痛区域的信号，从⽽“扰乱”⼤脑接收到的信息。这种⽅式能显著缓解80%～90%慢性疼痛患者的症状。加扰器疗法中放置的电极（图⽚来源：原论⽂）。
另外⼀些研究发现，经常进⾏体⼒活动的⼈会⽐久坐的⼈更能耐受疼痛，定期运动（散步、游泳、瑜伽等）也能有效降低神经系统的敏感性。此外，认知⾏为疗法（CBT）等⼼理学⼿段现在也开始⽤于慢性疼痛患者，帮助他们重新认识和感知疼痛。澳⼤利亚南澳⼤学的研究⼈员甚⾄尝试利⽤虚拟现实（VR）设备来治疗慢性疼痛。他们让慢性疼痛患者在VR设备中成为漫威世界中的绿巨⼈，拥有⼀副⽆⽐强壮、肌⾁发达的身躯。
这样，他们会感觉⾃⼰变强⼤了，同时注意⼒也会转移，从⽽减轻疼痛感。患者在VR设备中看到的场景（图⽚来源：YouTube）。被污名化的慢性疼痛。除了⽆药可医之外，慢性疼痛患者连在疾病诊断上都⾯临⾮常尴尬的境地。通常，他们需要⽤0到10分对⾃⼰的疼痛评级，0分表示完全不痛，10分表示能想象到的最严重的疼痛。可是，不同⼈对疼痛的评判程度相差很⼤。
⻣折的⼩朋友可能给⾃⼰打10分，⽽刚⽣完孩⼦的⺟亲也许只会给⾃⼰打9分。但对这些慢性疼痛患者⽽⾔，他们的⽤药、保险很可能取决于这些完全主观的评分。疼痛指数评估表（图⽚来源：Disabled World）。好在，已经出现了更为科学的疼痛评判⽅式。例如，⼀位慢性疼痛患者设计了⼀种曼科斯基疼痛量表（Mankoski Pain Scale），根据⽇常⽣活受影响的程度和⽤药对疼痛的缓解程度评分。
随着技术的发展，最近科学家还发现，通过在⼤脑中植⼊电极记录脑电波，也能有效地评估患者的疼痛程度。不过，更令慢性疼痛患者难过的⼀点是，社会⼤众对这种疾病的认识还很不充分。他们常常要⾯对家⼈、朋友对⾃⼰病情的怀疑、否认，甚⾄是侮辱。许多对此不甚了解的⼈，会认为这些患者不过是在夸⼤⾃⼰的病情，是矫情，甚⾄是懒惰。哪怕是很多⾮疼痛专业的医⽣，也往往不了解慢性疼痛。
这些原本身体上已经遭受诸多不便的患者，还要遭遇⼼理和社会的重重困难，这更加重了他们的痛苦。研究发现，与没有慢性疼痛的成年⼈相⽐，慢性疼痛患者出现焦虑或抑郁的可能性会⾼出5倍。不过，慢性疼痛和抑郁焦虑⼆者间孰因孰果尚不明确。在美国所有患有持续焦虑或抑郁的成年⼈中，⼤多数（55.6%）也都患有慢性疼痛。图⽚来源：pixabay。正如巴纳赫在红斑性肢痛症的故事中所说，“不被看到，就不可能有对话。
⽽没有对话，我们既不可能更好地对待那些痛苦的患者，也⽆法在真正消除这些可怕的疾病⽅⾯取得突破。”虽然我们不是科学家，⽆法在治疗慢性疼痛⽅⾯做出更多的贡献，但我们仍然可以在⾯对这些患者时，耐⼼地倾听他们的声⾳，在本已不易的⽣活中为他们提供⼩⼩的⽀持⼒量。