纳米医学正在创造对抗癌症、治疗创伤和把药物导入细胞的新方法。DNA分子是生命的蓝图,直径大约为25亿分之一米。现在,科学家已经有能力操纵和制造类似尺度的分子,还能制造出以前所未有的精度感知这些分子的设备。这些技术源于过去十年的艰苦工作,现在,在它们的基础上,新药和新的疾病诊断方法正在不断出现。
现在,化疗是主要的焦点。
在其他药物对病人无效的情况下,凭借精巧的结构进入肿瘤内部的药物已经获得了一些成功。诊断检测也可以利用纳米材料,比如,拥有特殊结构的DNA探针能以极高的精度检测出癌症。接下来,在不远的将来,病人可以使用由纳米分子制成的智能绷带,促进严重伤口的康复,或者在康复遇阻时通知医生。在更遥远的未来,研究人员希望将微小的分子马达连在药物上,驱动药物穿过血液到达目标。
这些都是纳米工程的丰功伟绩,虽然肉眼无法看到,却对人类健康有着极为重要的影响。
微小的纳米载体可以把更多的药物送到肿瘤那里,同时减少副作用。癌症在人体内玩着致命的捉迷藏游戏,而治疗癌症的药物和癌症病人往往是游戏的输家。药物很难分清肿瘤细胞和健康细胞,它们可能会攻击正常细胞,给人带来痛苦的副作用,而旁边的癌细胞却毫发无伤。恶性肿瘤还有可能从人体本身最重要的防御武器,即免疫系统那里获得帮助。免疫系统经常错把抗癌药物当成有害的细菌或其他外来入侵者,把它们降解掉。
最近的纳米医学进展能让药物更轻松地穿越这些艰难险阻,击中肿瘤所在的位置。做到这点的关键是精心设计的、被包裹在一层保护外壳里的药物载体。这种药物载体负责在身体中运输化疗药物。构建药物载体的组件直径可能只有几纳米,科学家精细地控制这些组件,制造出了一种特殊的结构。这样的结构和其他因素共同作用,可以让药物载体不触发免疫系统的警报。
东京大学的片冈一则和同事把强力化疗药物藏在丙型肝炎病毒大小(大约只有红细胞大小的1/200)的颗粒里。
在分子水平上,这些药物颗粒看起来很像身体自己生产出的东西,而且更容易进入肿瘤,并会绕过健康细胞。片冈团队研发了数种纳米药物载体,用于搭载不同的药物,旨在治疗不同类型的肿瘤。这些药物载体在亚洲已经进入临床试验的最后阶段。新载体中的药物可以减缓或逆转乳腺癌和胰腺癌病人的疾病进程。还有一种纳米颗粒在美国处于二期临床试验阶段。
把纳米技术用在化疗药物上并不是一个全新的想法。已经上市的转移性乳腺癌药物Abraxane和中晚期前列腺癌药物Eligard就是纳米药物。不过,这两种药物只攻击特定类型的肿瘤,所以我们还需要更多的新药。此后,工程学方面的进展使得科学家有能力改变纳米载体的结构,从而让它们可以治疗更多种类的癌症,精确度也更高。现在正在测试的纳米药物是通过静脉注射给药的,似乎能更有效地清除肿瘤。
这些较新的纳米药物大多用布满了聚乙二醇的柔软外壳包裹含有药物的内核。聚乙二醇是一种合成材料,它的作用相当于一种隐身斗篷。由于聚乙二醇会吸引水分子,因此纳米颗粒的表面会覆盖着一层常见的体液。而水分子可以避免纳米颗粒上出现电荷,这样就不会触发免疫警报,让免疫系统发现有外来物质存在。水分子还会覆盖纳米颗粒的边缘,让它们变得光滑,这样附近的免疫卫兵(比如抗体)就抓不住它们。
纳米颗粒的体积也比传统的化疗药物要大一些——这也有助于防止前者被体内的酶过快地降解,为药物到达肿瘤并发挥作用争取了更多时间。例如,第一个批准上市的纳米抗癌药物Doxil在血液中的半衰期远长于类似的传统化疗药物doxorubicin(这两种药物都是用来治疗卵巢癌的)。纳米版本的药物在自身设计和保护外壳的帮助下,可以更高效地到达肿瘤,而不会被身体摧毁。
最新的纳米外壳类药物质地柔软而有韧性,这能让它们克服最后的障碍之一:恶性肿瘤组织中致密、不规则的细胞生态系统,而质地更硬的药物会被这样的组织绊住。
新的纳米颗粒药物的最后一种武器藏在自己的“身体”里。含有药物的核心可被酸分解。所以,只有在离开血管的中性环境,到达目标肿瘤(在那里,酸性要强得多)时,纳米颗粒的药物核心才会稳定地分解,释放出药物。与寻常的化疗药物不同,纳米版本的药物在自身设计和保护外壳的帮助下,可以更高效地到达肿瘤,而不会被身体摧毁。
为了更好地把纳米载体导向癌细胞,让它们远离正常细胞,其他科学家还在它们的外部选择性地添加抗体分子,这些抗体分子会被大量出现在癌细胞上的蛋白质吸引,比如EGFR这样的蛋白质。加利福尼亚大学洛杉矶分校的生物工程学家何鼎已经做了一些初步实验,结果发表在2013年的《先进材料》上。他的研究表明,通过抗体与癌细胞表面的蛋白质相连接,纳米颗粒甚至可以层叠在癌细胞上。
纳米颗粒自己也可以成为药物,而不仅仅是运输工具。美国西北大学的科学家发明了由金颗粒构成的纳米颗粒,并加入了少量RNA。这些RNA可以关闭致癌基因。由于纳米颗粒体积小,再加上其他一些尚不清楚的因素的作用,布满了RNA的金纳米颗粒可以渗透到药物最难进入的地方之一:脑部。2013年10月,研究人员发现,在动物体内,这种纳米颗粒能穿过血脑屏障(排列紧密的血管网),帮忙对抗脑瘤。
西北大学的研究人员亚历山大·斯泰格说,在啮齿动物体内,这种方法可以让肿瘤体积缩小,但这些动物最后还是因癌症而死亡。斯泰格还补充说,他们仍在研究金纳米颗粒通过血脑屏障的具体机理。有可能是纳米颗粒的结构结合在了血管细胞表面的受体分子上,而受体分子把它们拉了进去。
还有一些科学家在研究另外一种由核酸制成的纳米颗粒,这种纳米颗粒可以作为探针,检测随血液循环的癌细胞。领导这一项目的西北大学化学家查德·A·米尔金表示,这项研究可能催生同时携带诊断试剂和治疗性药物的纳米颗粒——这种组合很强大,可以在难以发现的癌变细胞扩散到其他部位之前就将之清除。设计出这种体积小、功能却很强大的组合将是一件很了不起的事。
纳米材料制成的绷带不仅能盖住伤口,还能向医生发出警报并自动给药。当受伤的士兵从阿富汗战场归来时,他们得到了很好的照顾。在得克萨斯州圣安东尼奥军事医学中心,外科医生们仔细地把健康组织移植到士兵们的烧伤或机械伤创口上,用显微外科手术把血管和新皮肤连接起来。但这些病人的康复状况仍不确定。血管提供的氧气或许不足以让移植组织健康生长。
哈佛大学医学院和麻省总医院威尔曼光医学中心的化学家康纳·埃文斯在2010年访问圣安东尼奥时见到了这些士兵。他意识到,监测伤口氧水平的传统技术效果不够好,当移植组织出问题时,也不能及时发出警报。所以,埃文斯发明了一种更好的绷带。他和同事首先找到了可以对不同氧水平作出反应的染料,再加入可以控制染料活性的纳米分子,用它们制造出了可以显示伤口健康状况的液体绷带。
根据伤口当前的氧含量,“这个绷带可以像交通灯那样从绿色变成黄色、橙色和红色,”埃文斯说。2014年,这种绷带在动物实验中获得了成功,人体试验也将在2015年开始进行。有了能够操纵纳米材料的新技术,埃文斯这样的科学家不仅能改进快速评估健康状况的方法,他们还能把伤口敷料变成精确的给药系统。
由缺氧导致的伤口愈合问题每年会影响到600多万美国人,相关的医疗费用据估计会到达250亿美元。医生一般会把电极探针扎入受伤的组织中,测量组织的含氧量。不过,扎针会带来疼痛,而且只能获得大片伤口中某个点的读数。与之相反,埃文斯的绷带可以立刻获得整个伤口的氧含量分布图。
埃文斯的绷带是一种可以直接涂抹在伤口上的速干液体绷带,它的功能依赖于两种混合在绷带内的染料。短暂的蓝光脉冲可以激发并点亮这两种染料:一种染料发红光,另一种则会发出绿光。不过,如果有氧分子存在,红色染料则无法发出磷光,因此当绷带附近的组织有充足的氧,并保持健康的时候,绷带看上去是绿色的。而如果伤口区域缺氧,黄色和橙色的色斑就会出现,并最终出现报警的红色。
警报的关键是红色染料分子的纳米添加剂。埃文斯将每个红色染料分子和一个树状分子偶联起来。这些树状分子有长度不超过2纳米的分叉结构。有了这样的结构,红色染料便不会相互重叠,也不会相互灭掉各自的磷光,还能在物理结构上阻止部分(不是全部)氧分子接触到染料,因此当含氧水平较低时,染料分子的颜色变化看起来更明显。
在医院里,红色的警报会提示护士给绷带拍照,医生则会试图改善问题部位的血液和氧气循环。原则上,在家里也能用这种绷带。埃文斯说,病人可以自己为绷带拍照,并把照片传给医生进行评估。埃文斯的团队还发明了其他染料,这些染料能更高效地把蓝光转化为红光。埃文斯说:“我们的新绷带非常亮,在日光照射的房间里,只需要一点染料就能看见颜色的变化。”
未来,甚至还有可能设计出可以把治疗药物释放进伤口里的绷带,埃文斯补充说。在蓝光脉冲的激发下,一种染料发红光,另一种则会发出绿光。如果有氧分子存在,红色染料就无法发光,当附近的组织有充足的氧时,绷带看上去就是绿色的。而如果伤口区域缺氧,绷带就会变成黄色和橙色,并最终出现报警的红色。
在哈蒙德的实验室,研究人员已经给绷带加上了用纳米技术制造的治疗性物质。他们还发明了可以缓慢释放RNA和蛋白质的药物涂层,这些RNA和蛋白质可以抑制某些妨碍伤口愈合的细胞活动。例如,有些名为小干扰RNA的RNA分子可以妨碍某些基因的活动,让它们无法生产会引发麻烦的蛋白质。
哈蒙德的团队还把一些RNA包裹在直径200纳米的磷酸钙外壳里,再用两层由生物分子组成、带正电荷的高聚物把磷酸钙外壳夹在中间,并在这个“三明治”结构的一侧涂上带负电荷的粘土。把25个这样的“三明治”叠在一起,就可以形成约半微米厚的涂层。哈蒙德把这层涂层添加到了普通的尼龙绷带上。
随着身体自带的酶将这几层材料分解,绷带敷料会在一周时间里逐渐把RNA分子释放到伤口内。缓慢而稳定的释放可以减轻单次大剂量用药带来的副作用。这种药物释放方法还能保证伤口得到持续不断的治疗。哈蒙德还用这种多层敷料为糖尿病小鼠提供促进伤口愈合的治疗性蛋白。现在已经有含这种蛋白质的药膏了,但哈蒙德表示这种配方效果不是很好——药膏开始会在短时间内释放大量蛋白质,然后在24个小时之内失去活性。
多涂层方法还能改进冠心病治疗方法。这种疾病是血小板堆积在为心肌输送血液的血管中而导致的。常见的治疗方法一般是用可充气的气囊撑开动脉,并植入不锈钢网做成的细管(也就是心脏支架)保持血管畅通。有些心脏支架装载了治疗性分子,防止动脉再次变窄,但是病人必须服用更多的药物,降低血管壁上脱落的血栓带来的风险。
威斯康星大学麦迪逊分校的化学家戴维·林恩认为,用纳米涂层巧妙地释放DNA药物修复动脉,是治疗这类疾病的更好方案。在体内,这些DNA可以帮助细胞生产能够稳定并重建血管壁的蛋白质。为了在正确的时间精确地把这些DNA药物送到正确的位置,林恩在支架上交替包裹多层DNA和可生物降解的高聚物,每层都有几纳米厚。研究人员可以通过改变层数来控制释放到血管壁里的DNA总量。
在猪身上进行的实验显示,在植入支架后的几天时间里,DNA会逐渐渗透到周围的组织中。其他试验表明,精细调节涂层的设计方式,可以改变释放速率。林恩正在用高聚物涂层输送一类叫作肽的生物分子,这些分子可以干扰细菌之间传递的化学信号。而切断细菌之间的联系,就可以阻止它们聚在一起形成能够抵挡抗生素的生物膜。
埃文斯正尝试用他的磷光染料从组织样本中识别出乏氧肿瘤细胞,这类肿瘤细胞对化疗药物有特别强的抵抗力。埃文斯计划在今年晚些时候用动物测试这种方法。同样的染料技术也可用来探测伤口组织里的感染细菌和其他类型的分子。“真的,这种技术潜力无限,”埃文斯说。
要想克服所有技术难题还需要至少20年,但我们已经迈出了远程控制医学的第一步。从长远来看,纳米医学的研究人员对未来的设想之一,就是可以靠自己的动力智能航行到人体内任何特定目标(绝不会走错地方)、极其微小的治疗工具。当到达目标后,这些自动机器就可以发挥多种作用——比如输送搭载的药物,或实时报告它们的治疗过程的进展情况。在完成任务后,它们还会被安全地生物降解,几乎不留痕迹。
这些纳米机器人由具有生物相容性的材料、磁性金属,甚至DNA纤维制成。研究人员根据这些材料在原子尺度上的有用性质,谨慎地把它们挑选出来。这些材料还必须不受身体防御系统影响,也不能导致细胞受到损伤。尽管医学研究人员还需要10年或20年才能达到这一目标,他们已经开始着手解决一些相关的技术难题。最大挑战之一就是要保证纳米设备能找到体内的目标。
现在市场上的大部分药物都可以轻松地随着血液在体内流动。这些药物要么被直接注射到血液里,要么以药片的形式,通过消化道被吸收到血液里。但它们最终既会抵达需要它们的地方,也会到达能产生副作用的地方。与此相反,精巧的纳米药物,按照设计可以被引导至肿瘤或身体其他出问题的地方,在抵达目的地后才会释放药物,这样就能降低副作用出现的几率。
加利福尼亚大学圣迭戈分校的纳米工程学主席和杰出教授约瑟夫·旺表示,短期内,可用于引导纳米药物的技术中,磁场和超声波是最具竞争力的候选者。用磁场方法的话,研究人员会把氧化铁或镍等材料的纳米颗粒嵌入某种药物中。然后把永磁体的阵列置于小鼠等实验对象体外,调节磁场的强度和方向,引导金属药物在体内移动。用超声波方法的话,研究人员会把声波指向含有药物的纳米泡,致使其破裂。
去年,英国基尔大学和诺丁汉大学的医学研究人员为了让断骨康复,对磁场方法做了一些改进。他们把氧化铁纳米颗粒粘附在单个干细胞表面,并把这些干细胞注射到两种不同的实验环境中:一种是体外培养的鸡胚股骨,另一种是用改造过的胶原蛋白水凝胶制成的合成骨架。然后,研究人员使用外部震荡磁场迅速改变纳米颗粒所受的机械应力,而纳米颗粒又会把力传导到干细胞上。
总有一天,成队的纳米药物和纳米设备会前往体内任何需要它们的部位。它们可以使用具有生物相容性的发动机和燃料,依靠自身的动力抵达那里。磁场方法和声波方法最大的缺点是需要外部的引导,这样很不方便,而且磁场和超声波不能深入身体内部。开发出一种能够运输治疗药物的自动“微型机器人”就可以克服这些问题。
这样的微型机器人需要靠化学反应提供推力,不过毒性是个问题。例如,血液中氧化的葡萄糖可以产生过氧化氢,过氧化氢就可以用作燃料。但研究人员知道这种方式不能长期使用。因为过氧化氢会损伤活组织,而且体内的葡萄糖也不能产生足够多的过氧化氢确保微型发动机的能量供应。用其他天然物质当能源前景更好一些,这些物质包括胃酸(可以给胃里的纳米机器人提供能量)和水(在血液和组织中都很充足)。
不过,为这些自带动力的设备提供精确的导航是个更大的难题。纳米颗粒可以四处移动,并不代表它们一定能到达研究人员希望它们去的地方。现在还做不到自动导航,不过有一个可以绕过导航问题的方案,就是让纳米药物只在正确的环境中激活。为了做到这点,研究人员开始用由人工合成的DNA制造纳米机器。科学家们调整了DNA的亚基,这样它们就能在自身静电的作用下折叠成一个特殊的结构。
所有的这些距离微型智能潜艇舰队(就像1966年的电影《神奇旅程》中的“海神”号那样)还很遥远。不过,纳米机器人最终还是会朝着那个方向前进。