快速的先天性免疫和⻓期的获得性免疫是⼈体内两道坚固的防线，但在新冠病毒这样狡猾的敌⼈⾯前，它们会失效、崩溃。这篇节选⾃《环球科学》2021年2⽉刊的⽂章揭示新冠病毒可能会在感染者体内掀起⼀场全身性的免疫⻛暴，在这场⻛暴下，患者会出现呼吸障碍、肺部⽔肿和全身性组织损伤，甚⾄⾯临死亡的⻛险。
我们对21世纪的记忆将会被新冠疫情分为两部分：疫情之前和疫情之后。近3年来，全球科学家已对新冠病毒及其影响有了清晰的认识。我们开始理解为什么在不同患者身上，新冠病毒造成的症状严重程度不同：有些⼈根本没有症状，有些⼈会咳嗽或发烧，⽽最严重的患者还会出现危机⽣命的肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
⽬前，研究⼈员已了解到⼀些冠状病毒可以诱发免疫系统失调，引发的炎症会导致ARDS和⼀系列危险症状。临床测试表明，重症患者⾎液中免疫蛋⽩IL-6、TNF-α等的含量很⾼，这证实了⼀些猜测：在症状严重的患者体内，免疫系统已经处于过度炎症状态。我们现在了解到，在⼀部分新冠肺炎患者体内，⼀场激烈的免疫反应正在损害⼈体，导致⾎栓、⼼脏损伤甚⾄是器官衰竭。
为了预测疾病的发展过程，科学家需要深⼊理解新冠病毒如何与⼈体细胞相互作⽤，以及免疫系统如何应对病毒的⼊侵。2020年春季，我们实验室与多个研究团队合作，开始研究新冠重症患者体内的免疫失调。为了应对病原体的⼊侵，⼈体免疫系统精⼼设计了⼀连串复杂的免疫反应。但如果这⼀过程中任何免疫反应在错误的时间出现，都会导致过度的炎症反应，从⽽损害⼈体⾃身组织。
在应对病毒、细菌、真菌和其他病原体⼊侵时，免疫系统既能产⽣快速的应急响应，也会开展响应较慢，但持续时间⻓的适应性免疫反应。“先天”免疫系统扮演了第⼀个响应者。⼀些先天免疫细胞内部的受体能感知⼊侵的病原体，释放细胞因⼦（⼀种蛋⽩质）激活信号级联反应。这些细胞因⼦能提醒周围的细胞进⾏防御，促使被感染的细胞凋亡，以及促进其他细胞因⼦的产⽣以增强警报。它们还会召集⼀些⽩细胞，对病原体建⽴更持久的免疫⼒。
在⼀两周的时间内，适应性免疫系统会变得活跃，精确靶向病原体的治疗性抗体以及杀死病原体的T细胞数量都会明显增加。
在⼤多数新冠肺炎患者体内，先天免疫系统会正常发挥作⽤，杀灭⼊侵的新冠病毒。但约有5％的患者的免疫系统并未按照预期反击病毒。当这⼀精⼼安排的级联信号传导出错时，先天性免疫细胞就会产⽣过量的细胞因⼦。这种现象类似于在其他医疗情况中出现的“细胞因⼦⻛暴”，这也是导致新冠肺炎重症的因素之⼀。
⼀些研究表明，在⼤多数情况下，炎症反应并不会达到产⽣细胞因⼦⻛暴的程度，但它仍会对患者产⽣威胁。它可能引发ARDS，造成肺脏或其他组织的持久损伤。炎症反应能促进⾎纤蛋⽩（fibrin）产⽣，导致凝⾎，严重时还会导致⾎管渗透性增加，引发呼吸衰竭。
病毒能利⽤⼈体细胞内的细胞进⾏繁殖。⼀些科学家潜⼼研究了⼀类名为⼲扰素（interferons）的细胞因⼦。
⼲扰素作为第⼀道防线，可以阻⽌病毒在细胞内复制的各个步骤。免疫系统通过快速产⽣I型⼲扰素（IFN-I），可以控制病毒并抑制任何轻症以上的疾病进展。但⼀些研究显示，⽼年⼈或暴露于⼤量病毒下的患者的免疫反应可能会滞后，使得病毒继续繁殖。当⼲扰素最终到达现场时，它们可能会反应过度，刺激多种细胞因⼦⼤量产⽣，导致炎症和严重的症状。
因此，监测⼲扰素的反应能提供关键的依据，⽤于判断新冠肺炎是否会发展为危及⽣命的疾病，同时也为治疗感染提供了线索。
异常的炎症反应在此前的冠状病毒暴发时，细胞因⼦⻛暴是导致危重症的主要原因。因此当新冠病毒出现时，科学家很⾃然地怀疑类似的机制在发挥作⽤。医⽣确实检测到患者体内炎症因⼦升⾼，但这些蛋⽩的数量以及后续的炎症状态，与传统的细胞因⼦⻛暴并不相同。
这些患者体内活跃着⾼⽔平的细胞因⼦，作⽤于不同的受体细胞时，可能会导致⼀系列结果，其中⼀些对机体有害。⼀些细胞因⼦（如IL-6，TNF-α，IL-1β和IL-12）会促进炎症反应和组织损伤。⻄奈⼭伊坎医学院的黛安娜·玛丽·德尔·瓦尔（Diane Marie Del Valle）和同事曾报道，纽约市近1500名患者⾎液中某些细胞因⼦的⽔平显著升⾼。
该团队的研究结果表明，细胞因⼦IL-6和TNF-α是两种可靠的指标，能够预测疾病的严重程度以及是否危及⽣命。我们在追踪的其他患者中也发现了相同的现象。此外，我们实验室和其他研究者对⽐了典型的细胞因⼦⻛暴，在患者的细胞因⼦谱中识别出⼀些含量异常⾼的蛋⽩质。我们观察到细胞因⼦IL-5和IL-17的⽔平很⾼，但它们并不参与常规的抗病毒免疫反应。
相反，这些细胞因⼦会引发错误的免疫反应——该反应更适合应对寄⽣⾍和真菌感染。
在⼀些新冠肺炎患者体内，我们还发现了趋化因⼦⽔平升⾼的现象。趋化因⼦是⼀类细胞因⼦，可将免疫细胞引导⾄需要它们的地⽅。⾼浓度的趋化因⼦CCL2、CCL7、CXCL9会集中在感染部位，吸引和集结免疫细胞。造成局部损伤的不仅有细胞因⼦和其他免疫信号分⼦，趋化因⼦还号召整个机体的免疫细胞加⼊战争。
为了确定组织损伤的原因，⼀些研究⼩组决定检查⾎液和肺脏中的细胞。与健康的捐献者相⽐，我们检测到患者体内循环的免疫细胞数量有⼀个巨⼤的变化：两种先天免疫细胞（单核细胞和中性粒细胞）异常丰富。在作为对照的健康组中，单核细胞在外周⾎单核细胞中的占⽐约为10％~20％，这是⼀类受到⼴泛研究的⽩细胞。但我们发现，很多新冠肺炎患者的单核细胞⽔平能增⻓到正常值的3倍以上。
作为先天免疫系统中不可或缺的⼀部分，单核细胞通常会在⾎液中巡逻，并⾸先到达“现场”消灭或隔离病原体。当它们感受到来⾃病原体的威胁时，会分化为巨噬细胞和树突状细胞（⼀种特定类型的⽩细胞）。巨噬细胞能消化病原体和细胞碎⽚，⽽树突状细胞能识别和标记病原体，以便其他免疫细胞展开攻击。为了确保免疫系统不会过度反应，单核细胞的⽔平通常会受到严格的调控，但在新冠重症患者中，这种控制失灵了。
最坏的病理结果是，单核细胞和巨噬细胞浸润了患者的整个肺部。深圳国家感染性疾病临床医学研究中⼼的廖明凤（Mingfeng Liao）等⼈观察了新冠重症患者的肺部样本，发现了⼤量的单核细胞和巨噬细胞。这两种细胞表达的细胞因⼦与严重炎症中出现的细胞因⼦⼀致。如果细胞因⼦确实是导致重症新冠肺炎的主要原因，那么设法减少患者体内的细胞因⼦，将是⼀个合理的疗法。
有⼀些药物可以做到这⼀点，例如托珠单抗（tocilizumab），它是细胞因⼦IL-6的受体阻断药物。
此外，⼀种肽类或⼩分⼦蛋⽩（缓激肽，bradykinin）的存在，或是新冠肺炎患者出现免疫异常的另⼀个原因。美国橡树岭国家实验室的迈克尔·R·加⽂（Michael R. Garvin）重新分析了患者的下呼吸道样本并提出了⼀种假设，即缓激肽可能类似于细胞因⼦，能诱发炎症反应。
实际上，炎性细胞因⼦会加剧“缓激肽⻛暴”。过量的缓激肽可能会导致⾎管⼤幅扩张，这能解释新冠肺炎患者出现的多种⾮常规症状，例如⼼律不⻬和⼼脏骤停。研究⼈员还发现，危重症患者体内的透明质酸会⼤量增加，这种分⼦聚集后会吸收⼤量⽔分。⼫检结果表明，上述症状加上⾎管中渗出的液体，是导致他们死亡的原因。
缓激肽在新冠肺炎中的作⽤已经被证实。虽然直接检测这种肽⾮常困难，但是⼀项探索性研究成功证实，通过缓激肽受体抑制剂艾替班特（Icatibant）降低缓激肽⽔平，可以减轻新冠重症患者的症状，表明这种疗法具有⼀定的可靠性。
失控的“诱捕⽹”患者⾎液中的缓激肽还会参与其他炎症反应通路。嗜中性粒细胞（Neutrophils，⽩细胞的⼀种）能吞噬病原体和刺激缓激肽的产⽣。
包括我们在内的许多实验室都发现，⼀部分新冠肺炎患者的⾎液中存在⼤量的嗜中性粒细胞。新冠患者⾎液中⾼⽔平的细胞因⼦IL-8，会召集嗜中性粒细胞富集到肺脏等感染位点，促进这些细胞的增殖。患者在住院当天⾎液中的嗜中性粒细胞升⾼，可作为后续转⼊ICU的可靠预测⽅式。
近期的⼀些研究揭示了嗜中性粒细胞为何是加重新冠肺炎症状的罪魁祸⾸之⼀。
这些细胞会制造中性粒细胞胞外诱捕⽹（neutrophil extracellular traps，NET），这⼀⽹状结构由抗菌蛋⽩、溶菌酶和DNA组成，能控制和杀灭病原体。但不幸的是，NET也会损坏⼈体正常组织。德国埃尔朗根-纽伦堡⼤学的莫⾥茨·莱普克斯（Moritz Leppkes）和同事在检测肺部解剖样本时，发现聚集的NET堵住了肺部的⼩⾎管。在肾脏和肝脏样本的⾎管中，他们也发现了NET。
除了造成⾎管堵塞，NET还会降解抑制⾎液凝结的蛋⽩质，导致⼀些危重症患者出现严重的⾎栓。
这些多样化的研究表明，新冠病毒可以使免疫系统攻击⼈体。在新冠病毒的影响下，先天免疫系统内的细胞因⼦、单核细胞和嗜中性粒细胞等会失控，⽽适应性免疫系统也会受到影响。与健康个体相⽐，⼀些新冠患者的⾎液有⼀个⾮常明显的变化——T细胞减少了，⽽T细胞是⻓期适应性免疫的关键组成部分。
研究⼈员观察到新冠肺炎轻症患者和重症患者中的T细胞⾏为并不相同。通常情况下，T细胞群能靶向特定的病原体或抗原，为了保护机体，它们的数量会增多，但重症患者体内并不存在这种情况。T细胞具有两种类型，⼀种可直接清除被病原体感染的细胞，⽽另⼀种能接受来⾃细胞因⼦的信号，调节对病原体的免疫反应。在住院的新冠肺炎患者体内，两种类型的T细胞都减少了。
虽然在其他呼吸道感染症中也会出现这种现象，但在⼀些新冠肺炎患者体内，T细胞⽔平降低的现象会持续异常⻓的时间，甚⾄⻓达数周。但⽆论是这些肺部感染实验，还是对多种器官的⼫检均不能解释为什么⾎液中T细胞总数会下降。这些失踪的T细胞很可能就是简单地死亡了。⼀些研究⼈员确实发现了⽀持这⼀结论的证据。
那T细胞是如何消失的呢？新冠肺炎患者体内有很多T细胞携带受体，这意味着它们容易在早期死亡。另⼀种可能性是，⻣髓可能⽆法产⽣⾜够多的前体细胞来发育成T细胞，从⽽使得成熟T细胞的总数减少。⼀些关于衰⽼和其他疾病的研究已充分证实，细胞因⼦可调节⻣髓⽣产T细胞。
许多在新冠肺炎中出现的严重临床免疫症状，包括细胞因⼦、能渗透⼊肺部和产⽣NET的炎症细胞显著增加，以及⽩细胞数量减少等，也会出现在其他严重的病毒性呼吸道感染中。但在呼吸道病毒中，新冠病毒导致的⼀系列症状也⼗分特别。新冠病毒可能会导致嗅觉丧失、脑雾（⼤脑难以形成清晰思维和记忆的现象）、⾎液凝集、胃肠道问题和⼼⾎管问题，甚⾄是特殊的脚趾症状。新冠病毒还可以感染⼤脑神经元。
即使在新冠肺炎康复者体内，组织损伤也还会持续数⽉。这些还不是全部的病理状况。构成⾎管的3种细胞（内⽪细胞，周细胞和⾎管平滑肌细胞）会围绕着所有组织，它们均含有ACE2受体，⽽这种受体是新冠病毒进⼊细胞的通道，能为病毒打开⼊侵的⼤⻔。细胞因⼦和缓激肽⻛暴会损害由这些细胞组成的所有组织，使情况变得更加糟糕。