胎盘里的细胞使用了一种非同寻常的“诡计”,在没有受到感染的时候也能轻度地激活免疫防御。这包括利用“假病毒”。发育当中的人体和其他哺乳动物会也采用一种类似的策略,来作出更有说服力的表演。这项研究展示了胎盘——连接母亲和胎儿的胚胎器官——是如何使用一种分子上的“骗局”来装病的。通过假装自己受到病毒攻击,胎盘将免疫系统保持在一个平缓的、稳定的幅度,防止内部的胎儿被悄悄逃过母体免疫系统的病毒攻击。
这项发现提出,在受到感染之前,某些细胞或许可以轻微地激活免疫系统,为脆弱的组织提供适当的保护。细胞先发制人地激活免疫防御反应,这个想法“很大程度上违背了免疫学家所持的观点之一。”抵抗病毒的免疫武器可能会损坏正常的组织,因此细胞通常只在有感染出现的时候才会将它们激活。但是,根据这项研究,胎盘打破了这个规则。
由于某种原因,胎盘在不需要防御的时候打开了防御系统并使其持续工作,同时没有伤害到自己或者是胎儿。胎盘会假装生病。托塔里-贾殷偶然中发现了胎盘的欺骗手段。她与她的实验室成员在研究胎盘里被表达的一个巨大的基因簇——“一个怪物”,她说。她惊讶的发现,除了激活促进胎盘发育的基因之外,这个基因簇还激活了一个叫做干扰素λ的免疫信号蛋白。为什么它在健康的、未受感染的细胞内也被激活了呢?
胎盘细胞从自身基因组中取出RNA,用它制作了一种与病毒极为相像的结构,以欺骗免疫敏感器。保留在人类基因组里的最常见的病毒元素之一,是一组叫做Alu重复序列的DNA。Alu构成了人类基因组的至少13%;它在托塔里-贾殷的巨大基因簇里存在300多份拷贝。她猜想,是这些Alu重复序打开了胎盘内免疫系统的开关。然而她的同事警告她不要在这个方向深究下去。
“我收到过这样的建议:‘不要接触Alu,不要研究Alu,忘记Alu’”,托塔里-贾殷说道。Alu在基因组里的大量存在,使得人们很难分析特定的一组的作用。然而涉及Alu的数据太过强有力,以至于无法忽略。经过了数年的细致的实验,托塔里-贾殷的团队指出,在胎盘里,Alu重复序列的转录物形成了双链RNA的片段——一种被自身细胞识别为病毒来源的分子结构。检测到假病毒后,细胞产生了干扰素λ。
“细胞以一种有效的方式装扮成了一个致病原,”贾殷说。“结果是,它不仅使自己确信自己被感染了,同时也按这个情况操作了。”免疫反应可以是非常有破坏力的,尤其是抗病毒反应。由于病毒位于细胞内的时候是最危险的,所以绝大多数抗病毒的免疫策略都会一定程度上杀害被感染的细胞。因此,细胞呼救“有病毒!”的时候是冒着自身风险的。
在大部分组织里,Alu序列是被高度抑制的,这样它们就不可能模拟出一场病毒攻击——而这却是胎盘有意要造成的场景。它如何平衡胚胎的健康发育与免疫反应的潜在危险呢?在小鼠实验中,托塔里-贾殷的团队发现,胎盘的双链DNA以及激发的免疫反应貌似不会伤害到发育中的胚胎。相反,它们保护胚胎不受到寨卡病毒的感染。
胎盘细胞老实地遵守着规矩——保护胚胎时不引发伤害自身的免疫反应——因为它们召唤的干扰素λ能实施更温和的防御。一般来讲,最先应对双链Alu的“RNA逃犯”的是I型和II型干扰素,它们会迅速将有破坏性的免疫细胞征集到感染处,造成组织损伤甚至是自身免疫疾病。然而,干扰素λ是一个III型干扰素。它只与局部的组织细胞传递信号,引发更温和、可以被长期保留在胎盘里的免疫反应。
至于胎盘细胞是如何只激活干扰素λ,并保持免疫反应缓和而不过度活跃,仍是一个谜。不过托塔里-贾殷对为何只有胎盘细胞进化出这种策略(其他细胞则试图避免)提出了一种解释:胎盘在出生时会被扔掉,因此它可以承担一定免疫风险,而其他细胞不行。这项研究成果揭示了除母体免疫系统之外,胎盘保护胎儿的新策略。
怀孕期间,为了防止母体对与自身基因不同的胚胎细胞产生攻击,母体的免疫反应被减弱,因此胎盘不得不对发育中的胎儿实施额外的防御。然而,这个“诡计”——由假病毒引起的低强度免疫反应——或许不仅限于胎盘。近期,来自哥伦比亚大学的研究人员描述了一种存在于神经元的类似现象。他们观察到,来源于不同基因组元素的RNA会结合成双链,从而引发免疫反应。
这种情况下,免疫系统召唤的则是更有破坏力的I型干扰素,但生成的量很少。作者猜测,大脑中长期的低程度炎症反应或许可以把感染控制住,从而防止大型的炎症和神经元死亡。由此可见,这种免疫把戏比我们想象中更为常见。通过钻研免疫系统如何打破自己的规则,科学家可以更好地定义生命最初的规则。