免疫系统很强⼤，但有多强⼤，这是个未知数。在接种疫苗时，我们可能会忽略⼀件事情，提供保护的其实并不是疫苗，⽽是身体⾥的免疫系统。疫苗或许是⼈类想到的第⼀种通过调控⼈体内的免疫系统，来制服强⼤病原体的⽅法。疫苗不可以了？很多时候，疫苗都能有效对抗病毒，但也有碰壁的时候，例如遇上HIV。为了研制HIV疫苗，科学家花了数⼗年的时间，但⼀直没有获得实质有效的疫苗。
抗原改变是病毒逃脱免疫反应、疫苗失效的最主要原因。不过，漫⻓的演化也让我们的免疫系统有了⼀套应对办法。数年来，美国拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology，LJI）的Shane Crotty教授领导的研究团队尝试改变了⽬前的疫苗接种⽅法，激发了动物体内的免疫反应，使其产⽣迄今为⽌针对HIV的最强⼤的免疫攻击。
这些发现为后续开发出⼀种真正有效的HIV疫苗奠定了基础，⽽从中我们也能重现认识⾃身免疫系统的强⼤。免疫系统真的可以Shane Crotty教授和同事关注的是免疫系统中的B细胞，它们的直径只有⼏微⽶，但毫⽆疑问是⼈体内最强⼤的武器之⼀。B细胞由⻣髓⽣产，最初从⻣髓进⼊⾎液和淋巴系统时还⽐较⻘涩，被称为“初级B细胞”（Naive B cell）。它们⽬的地是次级淋巴器官，⽐如淋巴结、脾脏、扁桃体等。
这些器官在身体的很多区域都有分布，它们最主要的任务是让“初级B细胞”成熟起来，变成⼀种强⼤的免疫武器。成熟过程都是⽐较痛苦的，对初级B细胞来说可能尤其如此。抵达⽬的地后，它们需要进⼊⼀个特殊的囊泡结构，称为⽣发中⼼。这个“中⼼”⾥⾯包含“暗区”和“光区”。流程上，B细胞需要先到“暗区”待⼀段时间，再进⼊“光区”。这个过程可能也是被迫的，因为初级B细胞的寿命通常只有⼏天，到了⽣发中⼼才有续命的机会。
每当有新的病原体⼊侵或疫苗进⼊⼈体，免疫系统都会经历这样的过程，B细胞不停突变，直到能⽣成合适的抗体，并⽤这些抗体扑灭病原体，我们才得以平安。⽽如果再有另外⼀个变异株⼊侵，曾经那些效应B细胞和记忆细胞产⽣的抗体将不再有效。这时，⽣发中⼼会重新启动，演化出更厉害的效应B细胞，⽽留给“⽼将”后路可能也是凋亡。这个过程——制造出新⼀代效应B细胞，通常需要数周的时间。
Shane Crotty教授将⽣发中⼼称为“抗体演化的引擎”，他说，“这真的是⼀种进化，这个过程⾮常有效，新抗体结合病毒的能⼒提⾼了1000倍。”⽽⽣发中⼼就像⼀个“临时商店”，危机⼀过，它就会崩溃，不⻅踪影。⼀般来说，免疫反应进⾏到15~21天左右，⽣发中⼼会消失，好像收到了某种未知的信号。
Shane Crotty的想法是，既然“⽣发中⼼”如此强⼤，能不能让它存活得更久⼀点，让效应B细胞变得更厉害，⽤来对抗HIV呢？持久⼀点，更好的抗体2019年，在发表于《细胞》的⼀项研究中，Crotty等⼈在普通猕猴（rhesus monkey）中尝试了⼀种新的疫苗接种⽅法，相⽐于常规的⼀次性接种策略，他们采取了⼀种新的、“缓慢”接种疫苗（HIV的包膜蛋⽩+⼀些佐剂）的策略。
具体⽅法为，将相同剂量的疫苗在2周时间内分7次注射到猕猴体内，剂量逐次递增。这个接种⽅法，其实接近⾃然情况下急性感染的过程。他们发现，在接种疫苗2周后，⽣发中⼼⾥才有产⽣中和性抗体的B细胞出现。如果是单次接种疫苗，这类B细胞的数量在7周后会达到顶峰，随后就不再变化。但如果是缓慢多次接种，完成7周后，⽣发中⼼⾥这类B细胞的数量还会继续上升，达到⼀个很⾼的数值。
除此之外，T囊泡辅助细胞的数量，也会明显增加，这会促进效应B细胞形成更多样化的抗体。这些抗体能与抗原上更多的位点结合，有更好的中和效果。在近期发表于《⾃然》杂志的研究中，研究团队⼜设计了⼀组新的实验，想看看⽣发中⼼能坚持存在多久，抗体的多样性和中和效果如何。实验中包括3个⼩组，前2个⼩组（A和B）分别是在第0周和第10周（2个多⽉）时，分别接种第⼀剂和第⼆剂疫苗。
C组第2针的时间，推迟到了第30周左右（7个⽉左右）。A组为对照组，第⼀剂采⽤传统的疫苗接种⽅法，即⼀针打完；⽽B组和C组的第⼀剂都采⽤缓慢接种的策略，即剂量不变的情况下，2周内接种7次疫苗，且剂量依次增加。这3组的第⼆剂接种都是⼀针打完。在B/C两组疫苗中添加的佐剂，研究⼈员进⾏了⼀些调整，使得⽣发中⼼的表现更加稳健。实验结果印证了之前发表在《细胞》发表的研究成果，不过这次获得的数据更加清晰。
在疫苗接种完成3周后，⼩⿏体内⽣发中⼼⾥的B细胞（⽤BGC表示）数量都达到了⼀个峰值。不过具体数量存在显著差异，B/C组中的BGC占B细胞总数的⽐值达到了24%～33%，⽽A组（对照组）的这⼀数值，只有3.5%。且接下来的近10周中，B/C组的这⼀数值能继续维持在20%左右，A组的数据则⼀直在3%左右。这⼀数值也直接影响了产⽣特异性中和抗体的B细胞数量，也就是能够有效抗击病原体的细胞数量。
在B/C组中，这类细胞的数量不断上升，第10周时已经达到了A组的186倍。在第⼆剂（加强针）接种之后，每组的这类细胞都有⼀定的增⻓，不过B/C组仍然远远地超过了A组。由于C组的第2针接种较晚（30周左右），研究⼈员⼀直在持续收集数据，发现直到第29周，⽣发中⼼仍然具有活性，即使是在这时，针对HIV包膜蛋⽩特异性的B细胞数量，仍然是A组巅峰时期的27倍。
也就是说，在缓慢接种策略中，即便⽣发中⼼有近191天（6个⽉）的时间不再接触抗原，它也能继续存在，继续发挥作⽤。分多次、缓慢接种疫苗，实际上改变了⽣发中⼼的整个发展过程。在2项研究中，Crotty等⼈也使得⽣发中⼼的存在时间从最开始的数周，延⻓到了2个⽉，再到6个⽉。⽣发中⼼有更⻓的时间招募B细胞、抗原滞留的时间更⻓，这样通过⼀次⼀次地抗原刺激，能产⽣更厉害、更多样的抗体的效应B细胞才得以形成。
更多、更厉害的抗体对于HIV以及与之类似的、不断变异的病毒来说，最为理想的疫苗或是能促使机体产⽣交叉反应，产⽣更⼴泛的中和性抗体，以应对病毒不断的突变。在第⼀剂和第⼆剂接种后，所有第⼀剂采⽤缓慢多次接种的猕猴都发⽣了很强的抗体中和反应，产⽣的中和性抗体滴度均⾼于2000。⽽第⼀剂1针打完的⼩⿏中，开始的效果没有B/C组好，加强针没有特别明显的效果，抗体的滴度很低，只有37。
研究⼈员发现，在6个⽉时（还没有接种第⼆剂），C组猕猴⽣发中⼼的BGC细胞不仅还能不断扩增，其在功能上也保持着完整性，且⼀直在进⾏抗体的⾼频突变。从第3周到第29周，⽣发中⼼中未成熟B细胞不断减少（低于1%），B细胞产⽣的抗体上出现了越来越多的突变位点。从第3周到第29周，随着其中细胞的不断突变，⼀种中和性抗体经历了近40次突变，起初亲和⼒不⾼，⽽最终对抗原的亲和⼒提⾼了1000倍。
还有其他中和性的抗体也突变了近30次。这些发现表明，在抗体形成中付出⾜够的耐⼼是很有价值的，在这个时间⾥，它们会不断演化，变得更加多样化。⾯对我们难以抵抗的病原体，缓慢给药和逐渐增加剂量的策略取得了成效。这样出现的抗原可能已经让免疫系统有⾜够的时间，“品尝”到病毒的味道，从⽽使⽣发中⼼持续保持开放，促使B细胞尽可能⻓时间地进化，以应对病毒的威胁。
但考虑到接种⽅法⽐较麻烦，从猕猴到真正应⽤在⼈的身上，还需要⼀定的时间。